Впч и повышенный эстроген

На сегодняшний день вопрос о роли контрацепции в сохранении репродуктивного здоровья женщины не является дискусионным. Можно вести научные и околонаучные споры, пробовать оспаривать лечебные эффекты гормональных контрацептивов, однако каждый специалист согласится с тем фактом, что женщины нуждаются в надежном методе контрацепции. Благодаря совершенствованию гестагенного компонента КОК, появлению прогестинов последнего поколения (дезогестрела, гестодена) и снижению содержания этинилэстрадиола комбинированные оральные контрацептивы обладают выраженными лечебно- профилактическими свойствами и минимумом побочных эффектов. Фармакодинамические, лечебные, профилактические эффекты таблетированных КОК являются на сегодняшний день самыми изученными, в то же время спектр влияний на организм трансдермальных и вагинальных форм введения гормонов с целью контрацепции находится в стадии накопления данных.

Таблетированные КОК лидируют среди методов планирования семьи как наиболее распространенные (в мире около 100 млн. женщин сегодня применяют их постоянно). Особого внимания, среди многих неконтрацептивных эффектов КОК заслуживает как их способность снижать риск некоторых пагубно влияющих на репродуктивное здоровье женщин заболеваний (например, снижение риска развития внематочной беременности на 90%), так и онкопротекторные свойства КОК. Длительный опыт применения КОК (как брендовых, так и генерических препаратов) предоставил доказательства лечебных и профилактических эффектов оральных контрацептивов при эндометриозе, миоме матки, дисфункциональных маточных кровотечениях и гипрепластических процессах эндометрия, предменструальном синдроме, патогенетической основой которых является гиперэстрогенемия. Доказательная медицина оперирует неоспоримыми фактами о снижении риска возникновения рака яичников и эндометрия (на 50 – 80%), колоректального рака (на 40 – 50%), хорионэпителиомы у женщин, когда-либо принимавших или принимающих КОК. Согласно медицинским критериям приемлемости ВОЗ, при принятии решения об использовании контрацепции при фоновых заболеваниях шейки матки, комбинированные оральные контрацептивы относят к категории 1, т.е. использование метода допускается без каких-либо ограничений. Сегодня применение КОК является важным компонентом комплексного лечения воспалительных заболеваний женских половых органов, в том числе и заболеваний шейки матки.

Однако дискуссионным на данный момент является вопрос выбора пути введения гормонов с целью контрацепции, что особенно спорно для женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Какое влияние гормоны при разных (вагинальном и пероральном) путях введения могут оказать на процессы развития ВПЧ-инфекции и пролиферации эпителия шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ без клинических или с клиническими проявлениями поражения шейки матки, поскольку само собой разумеется, что метод контрацепции, выбранный пациенткой, не должен усугубить или спровоцировать в будущем активацию ВПЧ.

Папилломавирусы представляют собой многочисленный род ДНК-вирусов. Методом ДНК-гибридизации выделено более 60 генотипов папилломавирусов разной степени онкогенности. Вирус папилломы человека (ВПЧ) способен специфически инфицировать клетки эпителия, провоцируя развитие доброкачественных и злокачественных новообразований. В принципе, достаточно большое число вирусов способны вызывать трансформацию клеток с провокацией неоплазий, однако процесс трансформации клеток под влиянием папилломавирусов имеет свои специфические особенности. Во-первых, кольцевая ДНК папилломавируса присутствует в инфицированных клетках в виде эписомы, тогда как ДНК других онкогенных вирусов сразу встраивается в геном пораженной клетки. Во- вторых, регуляция экспрессии вирусного генома папилломавируса зависит от дифференцировки клетки хозяина. В-третьих, папилломавирусы – единственный вид вирусов, способный индуцировать опухоли у человека в естественных условиях, даже в случае адекватного иммунного ответа на вирусную агрессию. В последнее время высказывается мнение о возможном влиянии папилломавирусов на иммунокомпетентные клетки с «коррекцией» гомеостаза организма и иммунного ответа для достижения оптимального состояния для жизнедеятельности вируса.

Папилломавирус поражает самый глубокий слой кожи или слизистой оболочки, провоцируя активное размножение клеток этого слоя с образованием разрастаний. При этом размножение самого папилломавируса в глубоких слоях не происходит, он размножается в самых поверхностных, наружных слоях, в клетках, которые практически перестают делиться. Пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Ключевым событием в малигнизации клеток является переход вируса от эписомального состояния к интеграции в геном клетки [6, 7].

Заражение папилломавирусом происходит при непосредственном, прямом контакте, в том числе и половым с инфицированним человеком. Взаимосвязь рака шейки матки с поражением эпителия шейки матки вирусом папилломы человека становится все более очевидной. Многие авторы называют одним из факторов риска заражения ВПЧ полового партнера незащищенные половые контакты мужчины с женщиной, болеющей раком шейки матки.

Основным путе

м специфической иммунной защиты от вирусной инфекции является Т-цитотоксический ответ, то есть уничтожение вирус-инфицированных клеток антиген-специфическими Т-киллерами [5]. Регуляция Т-клеточного ответа осуществляется во многом Т-хелперами первого типа, которые выделяют цитокины, способствующие пролиферации, дифференциации Т-лимфоцитов и формированию пула антигенспецифических Т-киллеров. Кроме того, в защите организма от атипичных (в том числе, инфицированных вирусами) клеток самое непосредственное участие принимают NK-клетки, которые осуществляют неспецифический, антиген-независимый киллинг инфицированных клеток. Большинство авторов выделяет три основных субпопуляции Т-хелперов:

• Т-хелперы «нулевые» или «наивные», продуцирующие ряд цитокинов, характерных для Т-хелперов как первого, так и второго типа; дальнейшая дифференцировка Т-хелпера в клетку-хелпер первого или второго типа зависит от суммы факторов, начиная с влияния антигена и заканчивая гормональными влияниями на иммунокомпетентные клетки;
• Т-хелперы первого типа, продуцирующие γ-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-12, α-ФНО, β-ТФР и участвующие в организации и регуляции клеточно-опосредованного воспаления (Т-цитотоксическими клетками, Т-лимфоцитами-эффекторами гиперчувствительности замедленного типа);
• Т-хелперы второго типа, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13 и усиливающие антитеолобразование, особенно класса IgE.

Нормальное течение, своевременное и полноценное завершение иммунного воспаления реализуется через многие синергичные либо антагонистичные механизмы: путем взаимодействия двух вышеупомянутых субпопуляций Т-хелперов, Т-лимфоцитов-супрессоров, цитокинов и белков острой фазы и т.д. Однако в последнее время все больше внимания приковано к изучению разнопланового взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем, что на стыке ХХ и ХХI столетий привело к появлению нового научно-практического направления в медицине – нейроиммуноэндокринологии. На сегодня появляется все больше подтверджений тезиса Druckmann R. о том, что половые гормоны оказывают как непосредственное, так и опосредованное влияние на иммунный ответ.

Непосредственное влияние половых стероидных гормонов на иммунокомпетентные клетки и ткани иммунной системы реализуется реципрокно- опосредованным путем. Идентифицируются рецепторы как прогестерона (PRA, PRB), так и эстрогенов (ER-ot, ER-P) на различных клетках, осуществляющих воспалительный процесс [1, 9].

Рецепторы к эстрогену экспрессируются на различных клетках, органах и тканях, включая кору головного мозга, вентромедиальные, аркуатные, супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса, гипофиз, мозжечок, молочные железы, яичники, матку, легкие, печень, почки, надпочечники, костный мозг, лимфоидную ткань, тимус, макрофаги, Т-лимфоциты (киллеры/супрессоры), В-лимфоциты, кишечник, мочевой пузырь, жировую ткань, костную ткань.

Рецепторы к эстрогенам на ретикулоэпителиальном матриксе тимуса позволяют регулировать функционирование иммунной системы непрямым путем (через снижение продукции гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина, тимического гуморального фактора, тимулина, через воздействие на уровень цитокинов), а также непосредственно через лимфоцитарные стероидные рецепторы [7]. Рецепторы к эстрогенам идентифицированы и на лимфоидных клетках, и на циркулирующих лимфоцитах. Большое количество рецепторов к эстрогенам идентифицировано на CD8+T-клетках, то есть на клетках цитолитической/ супрессивной природы. Получены данные, что эстрадиол стимулирует антигенспецифический иммунный ответ путем активации СD4+Т-клеток и параллельного угнетения СD8+Т-клеток. В конечном итоге, эстрогены участвуют в регуляции функционирования В-лимфоцитов и гуморального ответа [7].

Обнаружение рецепторов к андрогенам и эстрогенам на стромальных клетках костного мозга говорит о возможности влияния этих половых гормонов на их функцию [7]. Эстрогены замедляют дифференциацию В-лимфоцитов опосредованно через стромальные клетки, вызывая в них синтез субстанций, супрессирующих В-лимфопоэз. Кроме того, предшественники В-лимфоцитов также являются прямой мишенью для половых стероидов [7]. Высокоаффинные рецепторы к эстрогенам идентифицированы также на тимоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках [7]. Хотя влияние эстрогенов на макрофаги и другие антиген-презентирующие клетки выражено незначительно, отмечается повышение фагоцитарной активности и ингибирование макрофагального интерлейкина (ИЛ-1) [7].

Рецепторы к эстрогенам виявлены также на естественных киллерах, основной характеристикой которых является неспецифическая цитотоксичность и способность продуцировать цитокины [1, 7, 9]. Можно предположить наличие опосредованного через иммунную систему механизма влияния эстрогенов на опухолевый рост, кроме того, эстрогены влияют и на активацию мембраносвязывающих рецепторов к гормонам тимуса и многим цитокинам [7].

Каким же «суммарным» эффектом обладают препараты эстрогенов на иммунную систему? В высоких дозах эстрогены блокируют развитие Т-клеток в тимусе, обеспечивают угнетение Т-цитотоксических клеток и активируют Т-хелперы второго типа, под воздействием которых активируется созревание В-клеток и, следовательно, увеличивается продукция антител в ответ на антигенную стимуляцию. Низкие дозы эстрогенов обеспечивают иммуномодулирующее действие, способствуя нормализации дисиммунных нарушений, развивающихся на фоне дефицита эстрогенов. Пролиферация и дифференцировка новых В-лимфоцитов повышается при падении системного уровня эстрогенов ниже нормы и, наоборот, снижается, когда их концентрация возрастает. Однако установлено, что это касается не всей популяции предшественников В-лимфоцитов, а только лимфоцитов определенной степени развития, т.е. отмечено существование гормонально-чувствительной критической точки дифференциации лимфоцитов в костном мозге [7]. Таким образом, эстрогены оказывают многогранное влияние на становление и реализацию иммунного ответа, что характерно также и для прогестерона.

На лимфоциты не виявлены «классические рецепторы» к прогестерону, но, присутствуют глюкокортикоидные рецепторы. Поэтому принято считать, что влияние прогестерона на иммунную систему осуществляется опосредовано через лимфоцитарные рецепторы к глюкокортикоидам. Глюкокортикоиды, как известно, оказывают выраженный Т-супрессивный и противовоспалительный эффекты. Прогестерон и ацетилированные прогестагены прегнанового типа активизируют глюкокортикоидные рецепторы и оказывают глюкокортикоидоподобное иммуносупрессивное действие, включая ингибирование Т-клеточной активности, повышение опухолевой индукции и лимфоцитопении [7]. Что касается гуморального звена иммунного ответа, то прогестерон опосредованно через активацию Т-хелперов второго типа и секрецию ими ИЛ-4 и ИЛ-5 способствует дифференциации В-клеток и синтезу ими антител, влияет на воспалительную реакцию путем активации продукции моноцитами ИЛ-1, α-ФНО.

В настоящее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что прогестерон играет важную роль в нормализации иммунного ответа на ранних стадиях беременности. В присутствии достаточного количества прогестерона активируемые лимфоциты вырабатывают прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие [3, 4, 10].

На время беременности и раннего послеродового периода происходит изменение количества Т-лимфоцитов разных субпопуляций. С начала беременности и в течение всего ее срока абсолютное количество CD3+ , CD4+ и CD8+ уменьшается, после родов количество T-клеток в крови восстанавливается [3]. При нормально протекающей беременности на лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается по мере увеличения срока гестации. Однако у женщин с высоким риском невинашивания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин при том же сроке беременности [10]. Это позволяет говорить о беременности как о состоянии «физиологической системной иммуносупрессии», что в большей мере является эффектрм влияния на иммунный ответ прогестерона [2].

Суммируя все вышеизложенное, можно говорить о вполне определенном влиянии половых гормонов на иммунный ответ. Так, эстрогены в большей мере оказывают регулирующее влияние на В-лимфоциты и антителообразование (вероятно, именно это звено иммунного ответа имеет принципиальное значение для защиты половой системы женщины от агрессивной бактериальной флоры). Прогестерон же оказывает мягкое системное иммуносупрессивное влияние, в большей мере на клеточное звено, целью чего являэтся предотвращение процесса отторжения аллотрансплантата, каковым выступает плод. Учитывая, что подобная иммуносупрессия с переключением иммунного ответа на гуморальное звено, в какой-то мере, идеальна для развития вирусного процесса, можно предположить, что местное воздействие как эстрогенов, так и прогестерона окажется небезопасным при папилломавирусном поражении шейки матки.

В активизации папиломавирусной инфекции важную роль играет гормональный дисбаланс. Имеются данные о прогрессировании неоплазии шейки матки на фоне гиперэстрогении. Репродукция ВПЧ индуцирует образование агрессивного метаболита эстрадиола в инфицированных клетках, который обладает самостоятельной канцерогенной активностью, что создает дополнительные условия для злокачественного перерождения клеток, содержащих ВПЧ. Под воздействием ВПЧ образуются «активные метаболиты» эстрадиола, которые принимают участие в синтезе «онкобелков», контролирующих механизмы патологической пролиферации и блокирующих механизмы иммунологической защиты, при этом следует иметь в виду, что изменения слизистой оболчки цервикального канала, вызванные ВПЧ, локализуются главным образом в эстрогенчувствительных зонах.

Гиперэстрогения приводит к усилению клеточного деления и совместному генотоксическому действию эстрогенов и ВПЧ. Все эти процессы происходят задолго (3-5 лет и больше) до первых клинических проявлений патологического процесса. Гиперэсторогения может служить пусковым механизмом для манифестации латентной формы ВПЧ-инфекции.

Учытывая тот факт, что инфицирование ВПЧ в популяции довольно высоко, а для развития патологического процесса необходимо сочетание ряда факторов, среди которых важную роль играет гормональный дисбаланс, как системный, так и локальный. Поэтому при выборе метода контрацепции в условиях возможного или приобретенного инфицирования ВПЧ ы врачу, и пациентке приходится решать несколько вопросов: какой метод выбрать, обладает ли он дополнительными неконтрацептивными свойствами, приемлем ли для длительного использования, достаточно ли изучен, безопасен ли…

Если учитывать основные звенья патогенеза прогрессирования ВПЧ инфекции, можно предположить, что применение КОК при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки будет блокировать основные звенья вирусного и гормонального канцерогенеза путем нормализации стероидного баланса (снижается образование агрессивного метаболита эстрадиола 16а-ОН, который инициирует пролиферацию инфицированных эпителиальных клеток). Нормальный уровень эстрогенов обеспечивает конверсию эстрадиола в 2-гидроксистерон, который обладает умеренной функциональной активностью в отличие от 16а-ОН, и тем самым нормализует клеточный рост. КОК способны опосредованно устранить гиперэстрогению, нормализовать процессы в эпителии, не создавая при этом временно локальную повышенную концентрацию гормонов в слизистых влагалища и шейки матки, что наблюдается при вагинальном пути введения комбинированных гормональных контрацептивов.

На данный момент механизм действия КОК изучен больше, чем эффекты вагинального контрацептивного кольца. Преимуществом вагинальных форм гормональной контрацепции является тот факт, что гормоны избегают первичного прохождения через печень, что дает возможность уменьшить гормональную нагрузку. Еще один аспект «местной» гормональной контрацепции заключается в том, что многие гормональные препараты являются пролекарством; их фармакологическое действие начинается только после прохождения через печень и связывания с белками-носителями. Таким образом, нецелесообразно в случае с применением пролекарства прилагать усилия к уменьшению процесса прохождения препарата через печень, любое применение контрацептива с прогормоном должно быть системным.

На сегодняшний день важно отсутствие доказательных материалов о местном действии эстрогенов и прогестинов на слизистые оболочки нижнего отдела половых органов женщин, инфицированных ВПЧ, что требует дальнейшего тщательного изучения.

В.И.Пирогова
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого