Таргетные препараты для лечения меланомы

Основной метод лечения меланомы на 0, I и II стадиях — хирургический. Прибегают к широкому иссечению — опухоль удаляют, захватывая здоровые ткани вокруг нее и под ней. Количество здоровых тканей, которые следует удалить, определяется размерами новообразования и его локализацией. Например, если меланома находится на лице, важен косметический эффект, поэтому здесь обычно удаляют меньше тканей.

На стадии 0 и IA (если опухоль прорастает в кожу менее чем на 0,8 мм и на ней нет изъязвления) широкое иссечение — единственный метод лечения, в дальнейшем пациент должен находиться под наблюдением.

На стадиях IB и II во время операции проводят сентинель-биопсию. В опухоль вводят радиофармпрепарат или флуоресцентный краситель. Он проникает в лимфатические сосуды и распространяется по ним в лимфатические узлы. Смотрят, в какие узлы препарат попал в первую очередь. Это — дозорные, или сигнальные лимфоузлы. Их удаляют и проводят биопсию. Если в них найдены опухолевые клетки, необходимо удаление регионарных лимфатических узлов. Врач может назначить адъювантную терапию в высоких дозах в течение года.

При III стадии удаляют первичную опухоль и лимфатические узлы. После операции назначают разные варианты адъювантной терапии:

• Иммунопрепараты
• Таргетные препараты
• Лучевая терапия бассейна пораженных лимфатических узлов — для пациентов из группы повышенного риска.
• Биохимиотерапия: сочетание иммунопрепаратов с химиопрепаратами.

Иногда вторичные опухоли находятся рядом с основной, и/или раковые клетки обнаруживаются в лимфатических сосудах, но не в лимфатических узлах. В таких случаях лечебная тактика может быть разной. Если опухоль нерезектабельна (не может быть полностью удалена хирургически),назначают терапию, как при меланоме 4 стадии с метастазами. В других случаях удается полностью удалить опухолевую ткань и добиться негативного края резекции. Есть и другие варианты лечения:

• Лучевая терапия.
• Изолированная гипертермическая перфузия (LIMB) — процедура, во время которой подогретый химиопрепарат вводят в артерию руки или ноги. Лекарство попадает только в определенную часть тела и не проникает в общий кровоток, а за счет более высокой температуры оно эффективнее уничтожает раковые клетки. Иногда такая процедура помогает избежать ампутации конечности.

При меланоме IV стадии проводят паллиативные хирургические вмешательства. Они не избавляют от меланомы, но помогают уменьшить размеры опухоли, справиться с болью и другими симптомами, продлить жизнь пациента.

В паллиативных целях назначают иммунопрепараты, таргетные препараты, химиопрепараты.

Иммунотерапия при меланоме

В норме иммунная система использует некоторые молекулярные механизмы, чтобы удержать себя от атаки на здоровые ткани, это помогает предотвратить тяжелые аутоиммунные заболевания. Те же молекулярные механизмы могут использовать злокачественные опухоли. Особые молекулы — контрольные точки — подавляют активность иммунных клеток. Снова активировать иммунитет и заставить его атаковать клетки меланомы помогают специальные препараты — ингибиторы контрольных точек. Они были разработаны относительно недавно. Для борьбы с меланомой используют три ингибитора контрольных точек:

• Блокаторы PD-1 — белка, который находится на поверхности T-клеток и подавляет их способность атаковать опухоль.
• Блокатор CTLA-4. CTLA-4 — это еще один белок на поверхности T-клеток, который подавляет их активность.

Доказано, что ингибиторы контрольных точек помогают продлить жизнь пациентов, страдающих меланомой, но нет доказательств того, что лечение ими способно привести к ремиссии.

Другие препараты для иммунотерапии меланомы:

• Цитокины — вещества, которые стимулируют иммунную систему. Они помогают уменьшить размеры меланомы у 10–20% пациентов. Иногда эти препараты назначают в сочетании с химиопрепаратами. Для того чтобы препарат эффективно работал, его нужно вводить в больших дозах. Не все пациенты могут получать такое лечение из-за серьезных побочных эффектов.
• Онколитические вирусы заражают и уничтожают злокачественные клетки, а также помогают усилить противоопухолевые иммунные реакции.
• Вакцина БЦЖ стимулирует противоопухолевый иммунитет. Ее, как и онколитический вирус, нужно вводить непосредственно в опухоль. Вакцину БЦЖ обычно применяют при III стадии меланомы.
• Иммуномодулирующее средство — Применяется в форме крема. Его наносят на пораженный опухолью участок кожи 2–5 раз в неделю в течение трех месяцев. Иногда применяют при меланоме III стадии, но не все врачи и исследователи считают, что стоит практиковать такой метод лечения.

Таргетная терапия меланомы

Нормальная клетка становится опухолевой, когда в ее генах возникают определенные мутации, и начинают вырабатываться белки, способствующие ее бесконтрольному размножению. Некоторые молекулы, которые «виноваты» в развитии и прогрессировании опухоли, можно заблокировать. На этом основано действие таргетных препаратов.

Таргетная терапия меланомы с мутацией в гене BRAF

Мутация гена BRAF имеется примерно в половине меланом. При этом образуется одноименный неправильный белок, который активирует размножение опухолевых клеток. У таких пациентов применяют две группы таргетных препаратов:

• Ингибиторы BRAF: Эти препараты применяют при IV стадии меланомы с метастазами, они помогают продлить жизнь больного. Таргетные препараты могут быть назначены в качестве адъювантной терапии после операции при III стадии меланомы. Ингибиторы BRAF принимают в виде таблеток или капсул 1–2 раза в день.
• Ингибиторы MEK — белка, который работает вместе с белком BRAF. Вместе с ингибиторами BRAF они обеспечивают более выраженный эффект, и есть данные о том, что комбинированная терапия несет меньший риск серьезных побочных эффектов. Ингибиторы MEK принимают в таблетках 1–2 раза в день.

Таргетная терапия меланомы с мутацией в гене C-KIT

В небольшом количестве меланом выявляется мутация в гене C-KIT. Обычно это меланомы, расположенные на ладонях и подошвах, слизистых оболочках, на областях тела, которые хронически подвергаются воздействию солнечных лучей (шея, лицо). Пациентам с такими опухолями назначают ингибиторы C-KIT.

Химиотерапия меланомы

Химиопрепараты при меланоме применяют нечасто, так как они зачастую оказываются не очень эффективны, опухоль быстро вырабатывает к ним резистентность и начинает снова прогрессировать на фоне лечения.

Насколько эффективно лечение против меланомы? Каков прогноз выживаемости?

В настоящее время удалось добиться следующих показателей пятилетней выживаемости при меланоме:

• I стадия: 92–97%.
• II стадия: 53–81%.
• III стадия: 40–78%.
• IV стадия: 15–20%.

В настоящее время проводятся клинические исследования, ученые ищут новые эффективные методы борьбы с меланомой.

Материал подготовлен заместителем главного врача по лечебной работе клиники «Медицина 24/7», кандидатом медицинских наук Сергеевым Петром Сергеевичем.

Меланома — одна из самых агрессивных и опасных опухолей. Она рано распространяется на близлежащие лимфатические узлы и дает метастазы в различные органы.

Распространенность меланомы постоянно растет во всем мире, в том числе и в России. Еще совсем недавно наличие метастазов и невозможность удалить опухоль хирургическим путем означали для больного неминуемую смерть.

В последние годы появились новые эффективные препараты, которые помогают увеличить выживаемость пациентов с меланомой на поздней стадии. Одно из наиболее перспективных современных направлений — иммунотерапия.

Клетки с поврежденными генами, способные давать рост злокачественной опухоли, постоянно образуются в организме любого человека. Но иммунная система вовремя находит и уничтожает их. Когда количество переродившихся клеток достигает определенной критической величины, защитные механизмы перестают адекватно работать. Иммунные клетки не реагируют на опухоль, не атакуют её.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Сегодня для этого используются моноклональные антитела — вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки. Названия всех таких препаратов имеют окончание «-маб» (от англ. monoclonal antibody — «моноклональное антитело»):

• Кейтруда – Пембролизумаб
• Опдиво – Ниволумаб
• Ервой – Ипилимумаб
• Зелбораф – Вемурафениб
• Тафинлар – Дабрафениб

Также эффективными средствами для борьбы с меланомой на поздних стадиях являются ингибиторы BRAF — белка, который образуется в результате мутации в одноименном гене и запускает процесс бесконтрольного размножения клеток. Поговорим о каждом из этих препаратов подробнее.

Кейтруда

Кейтруда (другие названия: Пембролизумаб, MK-3475) — инновационный препарат, который был одобрен FDA (Американским управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в сентябре 2014 года, и в настоящее время уже достаточно широко применяется для лечения меланомы на поздних стадиях.
В 2014 году Кейтруда получила статус «приоритетное рассмотрение» и «прорыв в медицине». Это означает, что Пембролизумаб был включен в группу лекарственных средств, способных повысить эффективность и безопасность лечения редких и серьезных заболеваний. Именно поэтому препарат был так быстро одобрен и внедрен в клиническую практику. Обычно это происходит намного дольше.

Как действует Кейтруда?

Препараты для иммунотерапии меланомы и других злокачественных опухолей существуют уже достаточно давно. Но они всегда имели низкую эффективность, и до недавнего времени ученые не знали, как справиться с этой проблемой.

Задача иммунотерапии — активировать иммунную систему больного, заставить её атаковать и уничтожать раковые клетки. Долгое время препятствием для достижения этой цели становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток.

Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.
Кейтруда содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань.

Когда применяется этот препарат?

Показания к применению Кейтруды:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения другими препаратами.

Насколько эффективна Кейтруда?

В Калифорнийском Университете в Лос-Анджелесе было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу препарата 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз (10 мг/кг).
У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев (в отдельных случаях — дольше).

Безопасна ли Кейтруда?

Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Кейтруду. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко.
Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/articles/282101.php).

Опдиво

Опдиво (другое название — Ниволумаб) — препарат из группы моноклональных антител, одобренный FDA в конце декабря 2014 года.

В 2014 году этот препарат получил статусы: «принципиально новое лекарственное средство», «орфанный препарат», «ускоренное рассмотрение». Ниволумаб, так же, как и Кейтруда, был одобрен по ускоренной процедуре.

Как работает Опдиво?

По механизму действия препарат представляет собой аналог Кейтруды. Он блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки.

В каких случаях планируется применять Ниволумаб?

Показания к применению препарата:

• прогрессирующая неоперабельная меланома;
• отсутствие эффекта от лечения Ипилимумабом;
• меланома, при которой имеется мутация гена BRAF, но применение ингибиторов BRAF не приносит эффекта.

Насколько эффективен Ниволумаб?

Эффективность Опдиво была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев.

Безопасность

Также было проведено исследование, во время которого оценивалась безопасность препарата. 268 больных получали Ниволумаб, 120 — классическую химиотерапию.
Наиболее распространенные побочные эффекты, отмечавшиеся у больных, принимавших Опдиво: зуд, кожная сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, задержка жидкости в организме (отеки).
Редко отмечаются тяжелые нарушения со стороны легких, толстой кишки, печени, почек и желез внутренней секреции. Эти побочные эффекты связаны с действием препарата на иммунитет (источник данных об исследованиях — https://www.medicalnewstoday.com/releases/287399.php).

Ервой

Ервой (другие названия — Ипилимумаб, MDX-010, MDX-101) — препарат для лечения меланомы на поздних стадиях, одобренный FDA в марте 2011 года.
Ипилимумаб в настоящее время широко применяется для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии.

Как действует Ервой?

Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему. Организм начинает самостоятельно уничтожать переродившиеся раковые клетки.

В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо. Возможны побочные эффекты, такие как: общее недомогание, высыпания на коже, жидкий стул.
Редко встречаются более тяжелые поражения кожи, слизистых оболочек, печени, периферических нервов, эндокринных желез

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году.
Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF.
BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста.
В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

• избыточное деление клеток;
• ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Показания к применению

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли.
Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF.
Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

• больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
• меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
• меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Когда применяется Дабрафениб?

Показания к применению препарата:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы. Выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, оказалась существенно выше.
В 2014 году ученые опубликовали обновленные результаты исследования. В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Иммунотерапия интерфероном при меланоме

Интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2) — препараты, которые относятся к классу цитокинов, веществ, которые стимулируют иммунную систему. Их вводят внутривенно или под кожу. Цитокины могут быть назначены в двух случаях:

1. При меланоме IV стадии. Интерферон и интерлейкин могут уменьшать размеры опухоли примерно на 10–20%. Их можно сочетать с химиопрепаратами.
2. В качестве адъювантной терапии после операции. Цитокины применяют при меланомах, которые прорастают достаточно глубоко в кожу, в результате чего после хирургического лечения повышен риск рецидива. Интерферон-альфа и ИЛ-2 помогают предотвращать рецидивирование, но пока нет доказательств того, что они повышают выживаемость.

Во время лечения могут возникать такие побочные эффекты, как лихорадка, боли, озноб, депрессия, повышенная утомляемость. Иногда нарушаются функции печени и сердца.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.

Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым «эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Отзывы об иммунотерапии при меланоме в Европейской клинике

Мне удаляли родинку в салоне. Это не первая родинка которую я удаляла, так что волноваться было вроде не о чем. А оказалось, что это меланома. Точнее не известно, была ли меланомой сама родинка, но эта процедура (криодеструкция) её как бы разбудила. В клинике, конечно, мне рассказали, какое «умное» решение я тогда приняла, но ничего не поделаешь. Хуже всего то, что самой отделённой родинки не осталось — она же была разрушена. Это на заметку хозяйкам, которые доверяют такие процедуры косметологам. Никогда так не делайте.

Показать полностью »

Только больница. Там эту родинку отправят на исследование и скажут о ней всё. Так вот, лечить мне хотели химией. То есть не то, что хотели, а доктор сказала, что точно надо будет проводить химиотерапию. На всякий случай я обратилась в частную клинику, и там мне прямо с порога сказали, что никакой химиотерапии делать нельзя. Она работает только в 10% случаев, а ущерба для организма в десять раз больше чем пользы. Теперь есть препараты иммунотерапии. Это когда организм и сам может справиться, только ему надо помочь. Они есть ещё не во всех больницах, поэтому в предыдущей мне и назначали химию. Но это, что называется, по-старинке. А вот на иммунотерапию я согласилась и приняла решение лечиться здесь. И не зря, как видите. Чувствую себя прекрасно. Само лечение было не сказать чтобы тяжёлым — мне удалили участок кожи, с которого я удаляла родинку (сейчас под лопаткой просто очень светлое пятно с такой тонкой кожей на фоне моего многолетнего загара). А потом препарат. Результат, чтоб не сглазить, наилучший. По последним анализам, болезнь ушла. А вот загорать и кое-что есть мне всё ещё нельзя. Да уже как-то и не хочется, после таких приключений. Не думаю о том, что случилось бы, если бы не эти великие доктора. И никому не советую много думать — просто ищите решения и они найдутся.