Роль впч в развитии рака шейки матки

Пантеева Я.И., Артамонов Р.П.Научный руководитель: ассистент Макиенко А.А. 

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра факультетской хирургии и онкологии им. С.Р. Миротворцева

Актуальность темы: Рак шейки матки – злокачественная эпителиальная опухоль, поражающая влагалищную часть шейки матки или шеечный канал в виде экзофитного или эндофитного образования. Рак шейки матки (РШМ) занимает 6‑е место в структуре онкозаболеваемости женского населения России (в мире – 2‑е место). В 2017 г. удельный вес РШМ составил 4,9% (17303 впервые выявленных больных). Наиболее часто РШМ выявляется в возрастной группе 25–49 лет и находится на 2-м месте после рака молочной железы. За десятилетний период (2007–2017 гг.) наблюдается рост показателя активного выявления РШМ на 12,8% (показатель 2017 г. составил 42,3%).  В I-II стадии выявлено 65,7% случаев выявления РШМ. В III стадии – 23,1%, в IV стадии – 9,3%. В III-IV стадиях выявлено 32,5% случаев РШМ.

В Саратовской области увеличилось число выявленных случаев рака шейки матки при профилактических осмотрах с 26,6% в 2010 году до 41,6% в 2017 году. В 2017 г. удельный вес РШМ составил 4,3% (262 впервые выявленных больных). Чаще всего РШМ выявляется в возрасте 55-59 лет. В I-II стадии выявлено 82,8% случаев выявления РШМ, в III стадии – 9,2%, в IV стадии – 8,0%. В III-IV стадиях выявлено 17,2% случаев РШМ [1].

В этиологии РШМ выделяют инфицирование ВПЧ. Впервые папилломавирусная инфекция была описана в I веке до н. э. врачами древней Греции. По их мнению, генитальные бородавки передавались половым путем. В 60 – х годах XIX в. Melnick и А.Д.Тимофеевский выявили присутствие вирусоподобных частиц в паппиломах. В 1892 году исследователь Rigoni-Stern заметил, что причиной смерти у замужних женщин часто был рак шейки матки, но не встречался у девственниц. Исследователи Dunn и Ogilvie в 1968 году обнаружили в генитальных бородавках вирусные частицы.

8 октября 2008 г. Нобелевский комитет присудил премию Харальду цур Хаузену из Германского центра исследования рака в Гейдельерге, которую он разделил с французким вирусулогами Люком Монтанье и Франсуазой Барре-Синусси за открытие роли ВПЧ в генезе рака шейки матки и создание вакцины для его профилактики.

Основным этиологическим фактором патогенеза РШМ считается инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокой степени онкогенного риска. ВПЧ относится к высококонтагиозным инфекциям с инкубационным периодом от 3-4 недель до 8 месяцев. На сегодняшний день идентифицировано более 300 новых папилломавирусов. Четырнадцать хорошо изученных генотипов ВПЧ (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68) считаются патогенными или генотипами “высокого риска” и вызывают развитие рака шейки матки. Хроническая персистенция ВПЧ 16 и 18 типов вызывает рак шейки матки в 70-75% наблюдений. 

Нормальный клеточный цикл состоит из G1, S, G2 и M фаз. Эпителий шейки матки представляет собой динамическую ткань с постоянным клеточным обновлением. Киназа, которая обеспечивает прохождение клетки из G1 в S фазу клеточного цикла, — это E2F.В норме она неактивна, находится в связанном состоянии с белком супрессором Rb (продукт гена ретинобластомы). Белок р16 (INK4a) осуществляет контроль разобщения комплекса E2F-Rb, не допуская безудержной пролиферации клетки. Однако синтез р16 (INK4a) в норме по механизму обратной связи сдерживается. Таким образом, концентрация данного белка в нормальной клетке чрезвычайно мала, что проявляется негативной ИЦХ реакцией [6]. Белок Е7 вируса папилломы человека высокого онкогенного риска при своем взаимодействии с продуктом гена Rb приводит к разобщению комплекса E2F-Rb. E2F остается постоянно в активном состоянии, стимулируя безудержную пролиферацию клеток. Р16 (INK4a) пытается сдержать пролиферацию клетки, что приводит к бесконтрольному его синтезу. Однако р16 лишен своей мишени, что в условиях отсутствия обратной связи значительно повышает его концентрацию в клетке. ИЦХ при этом проявляется позитивной реакцией, что и является биомаркером инициации канцерогенеза в эпителии шейки матки [7]. Было достоверно показано, что экспрессия р16 связана с низкой, умеренной и тяжелой дисплазией (с внутриэпителиальными плоскоклеточными поражениями шейки матки как высокого, так и низкого Grade, LSIL и HSIL соответственно классификации ВОЗ), причем экспрессия р16 не встречалась  в плоском эпителии без признаков дисплазии [8].

Процесс канцерогенеза при раке шейки матки включает в себя четыре стадии: ВПЧ инфицирования зоны трансформации шейки матки, персистенции инфекции, увеличения и трансформации ВПЧ инфицированных клеток до развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN III) или аденокарциномы in situ (AIS), а также прогрессирование в инвазивный рак. Незначительные клеточные аномалии, такие как атипичные плоскоклеточные изменения неясного значения (ASCUS), плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL) или атипичные железистые изменения клеток неопределенного значения (AGUS) в цитологических мазках или цервикальное интраэпителиальное поражение низкой степени (CIN I) при гистологическом ответе может наблюдаться в течение нескольких месяцев после инфицирования ВПЧ ВР. При несвоевременном лечении CIN III и AIS в 40%-50% случаев может прогрессировать до рака шейки матки в течение 5-30 летнего периода [9].  

В настоящее время существует первичная и вторичная профилактики рака шейки матки: первичная профилактика включает в себя вакцинацию для профилактики ВПЧ – инфекции девочек – подростков в возрасте от 9 до 18 – лет до начала половой жизни; вторичная профилактика, главной задачей которой является выявление предраковых поражений шейки матки, таких как CIN III и AIS путем скрининга – ВПЧ –  тестирования у женщин в возрасте от 30 лет и старше. В настоящее время доступны две рекомбинантные вакцины против ВПЧ, содержащие вирусные частицы: четырехвалентная вакцина против ВПЧ 16, 18, 6, и 11 типов, а также двухвалентная вакцина, защищающая от ВПЧ 16 и 18 типов. Обе вакцины для профилактики рака шейки матки, проведённые женщинам в возрасте 15 -26 лет, показали высокую иммуногенность и существенную защиту от хронической инфекции ВПЧ, CIN III, а также показали защиту от интраэпителиальной неоплазии ануса. Обе вакцины в вакцинированной популяции имеют высокий потенциал защиты от 70% случаев рака шейки матки. Эффективность вакцин против персистирующей инфекции, исследуемых в III фазе клинических испытаний, превышала 99%. Исследования вакцин показали достаточно сильную иммуногенность и отличную безопасность в подростковом возрасте, хотя клинические испытания не включали девочек до 9 лет, являющиеся основной целевой группой национальных программы вакцинации. Фактические данные о безопасности и эффективности вакцин в клинических испытаниях, также руководства в области общественного здравоохранения рекомендуют внедрение вакцинации против ВПЧ в национальные программы иммунизации. [10]

Цель работы: Оценить состояние активного поиска РШМ на выделенном территориальном участке г. Саратова.

Материалы и методы. Ретроспективно исследованы амбулаторные карты пациенток с РШМ, прикрепленных к городской поликлинике с населением выше 75000 человек. Укомплектованность штатами составляет 55%. Женская консультация состоит из трех лечебно-диагностических отделений, расположенных на отдаленных участках района. В каждом отделении имеется штат гинекологов, акушерок под руководством заведующего отделением. Прием ведется в кабинете доврачебного осмотра и кабинетах гинекологов. На доврачебный осмотр попадают все женщины, впервые обратившиеся в поликлиническое учреждение в этом году. 

За период 2012-1017гг. на территориальном участке г. Саратова было выявлено 47 больных (%) с РШМ. Средний возраст составил – 58 лет. В I стадии выявлено 21% (10 человек),  во II стадии – 60% (28 человек), в III – 13% (6 человек), в IV – 6% (3 человека).  При гистологическом исследовании у 80% больных был обнаружен плоскоклеточный рак, у 20% – аденокарцинома. Оперативное лечение проведено у 75% пациенток, из них у 13% выполнена конизация шейки матки с последующим выскабливанием, у 64% – расширенная экстирпация матки II типа, у 23% – расширенная экстирпация матки III типа. Радиологическое лечение проведено у 15% пациенток, симптоматическое у 10%. При ретроспективном анализе гинекологической патологии в этой группе больных установлено, что до постановки диагноза РШМ ВПЧ 16 и 18 типов был обнаружен у 57% больных. Из них лечились до установления диагноза 74%. Лечение проводилось противовирусным препаратом, курс лечения – 10 дней, количество курсов – 3 с перерывом в 10 дней. 

Заключение:  На основании результатов проведенной работы необходимо разработать мероприятия, которые позволят увеличить уровень выявления ВПЧ. Следует проводить мероприятия по информированию пациентов о важности посещения гинекологического кабинета не реже 1 раза в год, увеличить мотивацию к участию в мероприятиях по раннему выявлению злокачественных новообразований. Важным аспектом является необходимость информированности населения о важности вакцинации против ВПЧ.