Панавир при впч на шейке матки

Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н.

НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, г.Томск

В 1996 году информационный бюллетень Всемирной Организации Здравоохранения официально подтвердил, что одной из причин возникновения рака шейки матки является вирус папилломы человека.

Опухоли шейки матки  – единственное новообразование у человека, при котором выявляемость в них генетического материала HPV составляет не менее 90-95% (1,3). Многочисленные эпидемиологические и молекулярно-биологические данные свидетельствуют о важном значении вируса папилломы человека в возникновении цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки (2,4,5). Наибольший интерес среди них вызывают HPV 16, 18, 31, 33 типов, регулярно обнаруживаемые при раке шейки матки и составляющие группу «высокого риска».

При анализе эпителия шейки матки женщин с инвазивным раком на наличие вируса папилломы человека особенно часто встречались 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58, 68 типы. Среди онкотропных типов выявлено, что 58 тип HPV превалировал в более старшем возрасте (старше 52 лет), а в более молодом присутствовали 16 и 18 типы HPV-инфекции (8).

Более часто встречающимся типом HPV-инфекции в опухолевых образцах был HPV-16. Этот тип обнаруживается в тканях цервикального рака в 59,4%, что в 3,7 раза выше, чем HPV 611 типов и в 2,4 раза выше, чем HPV-18 (6,7). По данным других авторов HPV-16 обнаруживается в опухолевых клетках шейки матки от 43,75% до 86%, тогда как HPV-18 отмечается в 7- 20% (6,9,11). В то же время HPV-18 сочетается с низкодифференцированной карциномой шейки матки и имеет высокий риск рецидива, при том что HPV-16 ассоциируется с клетками ороговевающих опухолей и обладает низкой частотой рецидивирования (8).

Мишенью для воздействия вируса папилломы является зона трансформации – область соприкосновения многослойного плоского и призматического эпителия шейки матки, являющаяся местом развития предраковых состояний. Установлено, что до 94% папиллом располагаются в зоне трансформации или дистальнее ее (7). Повреждения шейки матки, вызванные HPV, в виде цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) могут быть легкой, умеренной и тяжелой степеней. Женщины с CIN слабой степени подвержены риску заболевания CIN тяжелой степени и раком шейки матки. Однако CIN 1 не всегда прогрессирует в CIN 2-3. Возраст женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией обычно на 5-10 лет старше, чем с CIN 1 степени, что свидетельствует о постепенной прогрессии изменений эпителия шейки матки  (4). Вероятно, именно онкогенные типы HPV-инфекции, поражающие шейку матки, определяют риск развития у женщин цервикальной интраэпителиальной неоплазии тяжелой степени (3). Частота обнаружения ДНК HPV возрастает  по мере усугубления степени дисплазии и перехода диспластических изменений эпителия в опухолевые. При CIN 2 ДНК HPV обнаруживается в 24-25%, при CIN 3 – в 61-80%, при микроинвазивной карциноме – в 83-88% (4,6). При инвазивной карциноме и Cr in situ ДНК HPV выявлялась в более 90% случаев.

Некоторые авторы изучают возможности синергизма действия на эпителий шейки матки нескольких вирусов: вируса простого герпеса,  цитомегаловируса и вируса папилломы человека, которые выступают как инициирующие агенты. Было показано, что цервикальная дисплазия чаще обнаруживается у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. При этом дисплазия прогрессирует быстрее, чем обычно.  Приведенные данные указывают, что присутствие нескольких генитальных инфекций ускоряет развитие цервикальной дисплазии.

Внедрение папилломавируса происходит на уровне незрелых клеток базального слоя эпителия кожи и слизистых оболочек (8). Результатом внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не способны поддержать полный жизненный цикл вирусов. Полная репликация папилломавируса происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистые, шиповатые клетки кожи, поверхностные эпителиоциты слизистой шейки матки.

Канцерогенез шейки матки, инициируемый вирусами папиллом, можно условно разделить на несколько этапов (3): 1) первичная инфекция вирусом; 2) персистенция генома вируса папиллом в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией; 3) интеграция вирусной ДНК в клеточный геном без видимой специфичности сайта интеграции; на стадиях 2 и 3 начинают проявляться функции Е6 и Е7, нарушающих контроль деления клеток; 4) индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома; 5) селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вирусов папилломы; 6) активное размножение данного клона клеток и рост опухоли. Такой механизм объясняет тот факт, что от момента вирусной инфекции до появления опухоли проходит длительный срок – 5-10 лет.

На сегодняшний день одним из перспективных направлений в создании новых подходов к лечению вирусассоциированного предрака и рака шейки матки является применение в комплексной терапии препаратов противовирусного действия. Поэтому поиск и разработка новых противовирусных препаратов, эффективных при лечении ВПЧ является одной из актуальных в современной онкогинекологии. В связи со сложностью и длительностью лечения папилломавирусной инфекции человека необходимо комплексное воздействие, направленное как на микро-, так и на макроорганизм. Современные способы лечения включают локальное лечение папиллом и применение различных методов системной неспецифической противовирусной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности растительного противовирусного препарата «ПАНАВИР» в лечении вирусассоциированного предрака и рака шейки матки.

В исследование были включены 24 пациентки в возрасте от 16 до 40 лет, из них у 16 пациенток   был верифицирован рак шейки матки I-III стадий различной степени дифференцировки, у 8 больных имелась тяжелая дисплазия шейки матки. Всем больным было проведено общеклиническое обследование, цитологическое исследование мазков, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки, морфологическое исследование биоптатов, типирование вируса папилломы 16/18, 31/33 типов методом полимеразной цепной реакции путем забора поверхностного эпителия с шейки матки. У всех исследуемых больных, вошедших в исследование был верифицирован ВПЧ: 16 тип – 7 больных, 18 – у 12 пациенток, 31 – у 1 больной, сочетание 16/18 наблюдалось у 4 больных. Кольпоскопическая картина цервикальной HPV-инфекции онкогенных типов отличалась значительной вариабельностью, причем в зависимости от того, с какими процессами сочеталась папилломавирусная инфекция, преобладали те или иные изменения. По мере усугубления тяжести изменений слизистой соответственно менялась и кольпоскопичесая картина в сторону более атипичных изменений, причем у вирус-позитивных больных это было более выражено. Среди пациенток с фоновой патологией шейки матки кольпоскопическая картина в основном характеризовалась эктопией (47%) и зоной трансформации (44,6%). Кольпоскопическая картина папилломавирусной инфекции у этих больных была полиморфна и сами папилломатозные образования отличались гораздо большим разнообразием, чем папилломы в других группах исследуемых. Наиболее выраженные кольпоскопические признаки злокачественности  эпителия шейки матки наблюдались в группе больных раком шейки матки. В данной группе встречались разнообразные кольпоскопические картины, представленные атипичным эпителием (мозаикой и пунктацией), атипической зоной превращения, зоной атипичных сосудов, ацетобелым эпителием. Наблюдались сложные сочетанные кольпоскопические картины.

Всем пациенткам, страдающим предраком и раком шейки матки, было проведено лечение препаратом «ПАНАВИР» в предоперационном периоде, либо перед началом курса сочетанной лучевой терапии. Проводилось внутривенное введение панавира 5,0 мл. 0,04% раствора, всего 5 инъекций с перерывом 48 часов и  параллельно применялся гель «ПАНАВИР» ежедневно в течение 10 дней. Через 1 месяц курс внутривенного введения препарата «ПАНАВИР» повторялся.

Поскольку HPV-инфекция является заболеванием, передающимся половым путем, обследование и лечение проводилось обоим партнерам. Партнеру поводилось в/венное введение панавира по аналогичной схеме. Через 2 недели проводилось контрольное обследование, включающее  цитологическое исследование, кольпоскопию, ПЦР – типирование ВПЧ. У всех пролеченных больных анализ ПЦР был отрицательным. После курса проведенного лечения наблюдался регресс высыпаний на слизистых оболочках урогенитального тракта. Кольпоскопическая картина изменялась в сторону уменьшения признаков злокачественности эпителия: в 6% выявлялась эктопия, в 14% – доброкачественная зона трансформации с наличием ретенционных кист и расширенными сосудами. Как правило, такие доброкачественные изменения наблюдались одновременно с полями атипичного эпителия и атипической зоной трансформации.

Кроме того, мы сравнили  цитологические изменения, происходящие в клетках эндоцервикса больных с предопухолевой патологией и раком шейки матки до и после лечения. Выявлено, что HPV инфекция вызывает значительное снижение количества нормальных эпителиальных клеток  (19%, при норме 85,7%). Одним из выраженных цитологических признаков вирусной инфекции является  наличие клеток с атипичными ядрами. У вируснегативных (после лечения панавиром) больных раком шейки матки клетки с атипичными ядрами составляли 18,5%, у позитивных (до лечения) – 20,2%. У больных с дисплазиями также прослежена аналогичная тенденция.

            Полученные результаты свидетельствуют о том, что для своевременного выявления фоновой, предопухолевой патологии и ранних стадий рака шейки матки  большое значение имеет диагностика онкотропной папилломавирусной инфекции, а также более тщательное наблюдение за пациентками, инфицированными онкогенными вирусами и входящими в группу риска по развитию рака шейки матки. Проведение комплексного лечения вирус-позитивных больных с патологией шейки матки позволяет добиться выраженного противовирусного эффекта. На основании проведенного исследования можно рекомендовать проведение курса лечения препаратом «ПАНАВИР» всем больным с вирусассоциированным предраком и раком шейки матки в плане комплексного лечения, что позволит значительно повысить эффективность лечения.

Список литературы.

1. Вишневская Е. Е., Бохман Я. В. Ошибки в онкогинекологической практике. – Минск, 1994.
2. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Маныкин А.А., Франк Г.А., Лисицын Ф.В. Выявление ДНК вируса папилломы человека в шейке матки и гортани методом гибридизации in situ // Российский онкологический журнал – 1999 – №5 – С.25-28.
3. Иванова И. М., Ганина К. П., Исакова Л. М. Кольпоскопические признаки патологических процессов шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека Акушерство и гинекология. -–1998. – №2. – С. 38-42.
4. Козаченко В. П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы Под ред. Прилепской В. Н. – М.: МЕДпресс. – 2000. – С. 139-152.
5. Краснопольский В. И., Радзинский В. Е., Буянова С. Н. Патология влагалища и шейки матки. – М., Медицина. – 1997. – С. 128-135.

6.      Максимов С.Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. и т.д. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии – 1999 – Т.45 – №6 – С. 627-629.

7. Прилепская В. Н., Кондриков Н. И. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки // Гинекология для практических врачей. – 2000. –т.2. – №3. – С. 80-82.
8. Русакевич П. С. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки. – Минск: Выш. Школа, 1998. – 368 с.
9. Cuzik J. HPV-testing in cervical screening Pharmacoepidemiology and DRUG SAFETY. – 2001. – Vol. 10. – P. 33-36.
10. Paz-Combes G, Zaitzman M, Cirac A, Alvarado PA. Treatment (Rx) of recurrent human papilloma virus (HPV) infection of the uterine cervix (UC) with recombinant interferon alpha 2b (INF) and as immune prevention of cervical carcinoma (CC) (Meeting abstract). –  Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol. – 1997. – 16:A1340
11. Zur Hausen H. Papillomaviruses as carcinomaviruses  In: Klein G, ed. Advances in viral oncology. – 1989. – Vol. 8. – New York: Raven Press. – P. 1-26.

Авторский лист:

1. Чернышова Алена Леонидовна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения онкогинекологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
2. Коломиец Лариса Александровна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения онкогинекологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г.Томск.
3. Чуруксаева Ольга Николаевна – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения онкогинекологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Ответственный за переписку: Чернышова Алена Леонидовна.

634050 г.Томск, пер.Савиных 12/1, клиника НИИ онкологии, приемная главного врача.

Тел. 8- 3822-418083; 89138246072.

e-mail: alacher@list.ru