Меланома с метастазами в головной мозг

Метастатический рак мозга (другое название — вторичный рак мозга) — распространение раковых клеток в головном мозге из злокачественной опухоли, расположенной в другой части тела. Некоторые факты и цифры:

• Вторичный раз могла встречается в 10 раз чаще, чем первичный, то есть тот, который изначально развивается в головном мозге;
• Метастазы в головной мозг возникают у 20-40% онкологических больных (в среднем у каждого четвертого);
• Ежегодно метастатический раз мозга диагностируют у 50 000 — 70 000 россиян;

Пару десятилетий назад при множественных метастазах в головной мозг на пациенте можно было ставить крест – нейрохирургические учреждения, делавшие успехи в терапии первичных опухолей головного мозга, таких больных не брали, потому как оперативное лечение в этом случае уже было почти невозможным. Даже в столице не более трёх специалистов готовы были попробовать лучевую терапию, между тем как по данной теме было защищено несколько диссертаций, демонстрирующих очень неплохой результат. Но практическая деятельность сталкивалась с клиническими трудностями, делающими спасение пациента весьма трудоёмким.

Метастазы злокачественных опухолей в головном мозге постигают каждого четвёртого больного, при посмертном исследовании их находят у шести из десяти. Метастазы выявляются на порядок чаще, чем первичные опухоли центральной нервной системы, которыми охотно занимаются нейрохирурги. Российская онкологическая статистика учитывает только первичные опухоли головного мозга и вообще первичные раки, но не знает, сколько больных имеют метастазы куда бы то ни было, а не только в головной мозг. 

Любая опухоль метастазирует в мозг, но чаще всего рак лёгкого, особенно крайне агрессивный мелкоклеточный — до 80% больных, а также рак молочной железы, кишки, почки и меланома, но все они метастазируют много реже рака лёгкого. Сегодня метастазы в головном мозге находят чаще, чем в конце прошлого века, чему весьма способствуют методы нейровизуализации — КТ и МРТ и увеличение выживаемости онкологических больных в результате успехов онкологической науки. Заметно повысилась и активность онкологов, не только решающихся на лечение самых непростых больных, но и имеющих возможность выхаживать таких пациентов.

Как правило, большинство больных к моменту выявления внутричерепных метастазов имеют другие, подчас неизлечимые и распространённые, очаги опухоли, состояние их оставляет желать лучшего, а локальная терапия внутричерепных метастазов чревата ранним рецидивом. Внедрение высокотехнологичного лечения, как хирургического, так и лучевого, помогло избавиться от профессионального пессимизма и увеличило 5-летнюю выживаемость пациентов, придав их жизни вполне приемлемое качество.

Почему возникают метастазы в головном мозге? 

Метастазирование — довольно сложный процесс. Он состоит из нескольких этапов. Опухоль должна прорасти в соседние ткани, затем ее клетки отрываются и проникают в кровеносные или лимфатические сосуды. Мигрируя с током крови, раковые клетки оседают в разных органах. Какое-то время они «дремлют», затем начинается бурный рост.

Чаще всего — в 48% случаев — метастазы в мозг связаны с раком легких. Наиболее агрессивен немелкоклеточный рак легкого — он метастазирует в мозг в 80% случаев. Реже встречаются метастазы при раке молочной железы (15%), мочеполовой системы (11%), остеогенной саркоме (10%), меланоме (9%), раке головы и шеи (6%).

Клинические проявления метастазов

Симптоматика зависима от размеров внутричерепных опухолевых очагов, их количества и расположения. Принципиально клинические симптомы можно разделить на две группы:

• локальные, обусловленные расположением опухоли в конкретном отделе мозга, отвечающем за определённые функции определённого органа;
• общемозговые симптомы, связанные с размером дополнительной опухолевой ткани, мешающей функционированию самого мозга.

К примеру, опухоль рядом со структурами, обеспечивающими иннервацию глаза, проявится выпадением полей зрения, когда глазом не воспринимаются отдельные участки сектора обзора. Множество мелких узлов даст картину отёка головного мозга, поскольку лишние граммы опухоли в замкнутой черепной коробке мешают нормальной циркуляции жидкостей и сдавливают нормальные ткани.

У половины больных вторичные новообразования головного мозга откликаются головной болью, очень часто интенсивность боли меняется вместе с положением головы, когда при наклоне под определённым углом частичное восстановление циркуляции ликвора временно приводит к уменьшению боли. К сожалению, со временем рост метастазов сделает боль постоянной, а замкнутость пространства приведёт к невыносимой интенсивности. Нередки головокружения и двоение, если смотреть обоими глазами.

У каждого пятого пациента развиваются двигательные нарушения вплоть до пареза половины тела. У каждого шестого страдают интеллектуальные способности, столько же мучается от изменений поведения, нарушений движений и походки, чуть реже отмечаются судороги, но и совершенно бессимптомное течение, когда метастатические образования выявляют лишь при обследовании, тоже не редкость. Тем не менее, при увеличении размеров опухоли даже в такой относительно благоприятной ситуации довольно быстро нарушаются функции организма.

Отёк ткани вокруг опухоли — перифокальный отёк вкупе с повышением внутричерепного давления (ВЧД) вызывают общемозговые симптомы с головной болью, головокружением, двоением, рвотой при малейшем движении или даже при открывании глаз, постоянной икотой, приводят к угнетению сознания вплоть до мозговой комы. Снижение частоты сердцебиений и дыханий при очень высоком «верхнем» систолическом давлении свидетельствуют о крайне высоком и чреватом гибелью внутричерепном давлении.

В практике выделяют варианты развития первичной симптоматики при метастазах рака в центральную нервную систему по превалирующему комплексу клинических признаков.

• Похожий на инсульт апоплексический вариант, развивается остро и проявляется очаговыми нарушениями — свидетельством поражения определённого участка мозга. Такой вариант, как правило, связан либо с закупоркой сосуда, либо его разрывом опухолью с последующим кровоизлиянием в головной мозг.
•  Ремиттирующий вариант характеризуется волнообразным течением, когда симптомы то уменьшаются, то прогрессируют, напоминая атеросклеротическое поражение сосудов.

У некоторых больных метастазы головного мозга протекают бессимптомно. Обнаруживают их только во время обследования.

Как диагностируют метастазы в головном мозге?

«Золотой стандарт» в диагностике метастатического рака головного мозга — магнитно-резонансная томография (МРТ). Во время этого исследования получают изображения внутренних структур тела, используя сильное магнитное поле. По снимкам врач может судить о количестве, размерах, расположении метастатических очагов.

Биопсия — исследование, во время которого получают фрагмент ткани и исследуют его на предмет раковых клеток. Если у человека уже диагностирован рак в другом органе и обнаружены очаги в головном мозге, потребности в данном методе диагностики обычно нет. Биопсия нужна, если есть очаги в мозге, но не найдена первичная опухоль.

Лечение метастазов

Без лечения продолжительность жизни больного от момента выявления метастатического поражения головного мозга едва ли превышает месяц, но это в среднем. Только добавление высоких доз гормонов способно двукратно увеличить продолжительность жизни и несколько улучшить её качество, но опять только на время, тогда как химиолучевое лечение может дать до полугода жизни.

Тактика лечения зависит от некоторых факторов:

• Количество, размер и расположение метастазов;
• Возможность удалить очаги хирургическим путем;
• Чувствительность первичной опухоли к химиопрепаратам и лучевой терапии;
• Общее состояние больного;
• Наличие других метастазов, возможность бороться с ними.

Прогностически неблагоприятна локализация опухоли в недоступной для манипуляций задней черепной ямке, нарушение циркуляции ликвора и вероятность вклинения опухоли в естественные черепные отверстия.
Несомненно, что только хирургическое пособие вкупе с дополнительным лекарственным и лучевым лечением даёт большие надежды. Но нейрохирургическое вмешательство возможно при одном или единичных опухолевых узлах, и, конечно, технически доступных. Паллиативную операцию выполняют при угрожающем нарастании давления и кровотечении, когда удаление даже одного из множества узлов способно радикально улучшить клиническую картину, чтобы присовокупить в дальнейшем консервативное лечение. Возможны разные варианты удаления опухолевых узлов.

При технически не удаляемых и чувствительных к противоопухолевым лекарствам видах рака, таких как молочная железа, мелкоклеточный рак лёгкого и герминогенные опухоли яичка, на первом этапе прибегают к химиотерапии, к которой в дальнейшем присоединяют облучение всего массива головного мозга. При радиочувствительных опухолях лечение можно начать с тотального облучения мозга. При опухолях не более 3,5 см и менее четырёх узлов как единственный метод эффективна стереотаксическая радиохирургия. К опухоли подводят с разных сторон несколько пучков радиоволн, они пересекаются в одном месте – там, где находится метастаз. В итоге раковые клетки уничтожаются, а окружающие здоровые ткани получают минимальную безопасную дозу. В комплексе с облучением мозга и химиотерапией результат лучше.

Лучевая терапия всегда сопровождается нарастанием отёчности ткани мозга, поэтому облучение всегда проводится на фоне дегидратации — симптоматической терапии, разгружающей от излишней жидкости. Поэтому радиолог может отказать в лечении пациенту, устойчивому к мочегонным препаратам, а также при уже смещённом головном мозге, поскольку дальнейшее смещение может стать для больного фатальным. Не возьмут на облучение тяжёлого пациента с выраженными клиническими проявлениями, тем более с судорогами или мутным сознанием. Уже после одного-двух сеансов облучения к имеющемуся высокому внутричерепному давлению присоединится лучевой отёк ткани, и без того очень неважное состояние пациента ухудшиться.

Возможны варианты последовательностей и сочетания методов, как при впервые выявленных метастазах в головной мозг, так и при рецидиве после лечения. Во всяком случае, при невозможности активной тактики и прогрессировании процесса клинические руководства рекомендуют прибегнуть к химиотерапии на фоне наилучшей поддерживающей симптоматической терапии (стероиды, обезболивающие, противосудорожные препараты и др.). Схема определяется первичной опухолью, то есть при раке лёгкого помогают одни препараты, при раке почки — другие. Химиотерапию проводят до выявления признаков прогрессии опухоли.

Терапия метастазов злокачественных опухолей в головной мозг не дело энтузиастов-одиночек, это работа команды онкологов, нейрохирургов, радиологов, химиотерапевтов и реаниматологов, вооружённых знаниями и отличным оборудованием для диагностики и лечения, как в Европейской клинике.

Каковы прогнозы при метастазах в головной мозг?

Прогноз зависит от типа первичной опухоли, количества метастазов, возраста и состояния пациента. В среднем пациенты живут 2-3 месяца. Но если метастазы единичные, пациенту меньше 65 лет, и в организме нет других метастазов, средняя продолжительность жизни может составить 13,5 месяцев.

Врачи онкологи и реаниматологи Европейской онкологической клиники знают, как помочь пациенту с метастатическим раком. Грамотное лечение избавит от тяжелых симптомов, подарит драгоценное время.

Метастатическая меланома представляет собой онкологическое заболевание, при котором вторичные опухоли распространяются по организму человека за небольшой промежуток времени.

Внутримозговые метастазы – это наиболее часто встречающиеся опухоли у взрослого населения, локализированные в области черепа.  После выявления этого поражения статистика выживаемости следующая:

• без лечения в среднем 1 месяц;
• лечение кортикостероидами – 2 месяца;
• после облучения всего головного мозга (ОВГМ) – 2–7 месяца;
• при использовании стереотаксической радиохирургии (СРХ) – 5,5–14 месяцев;
• при использовании нейрохирургии или радиохирургии в сочетании с ОВГМ – 6–15 месяцев.

Обращаясь к статистике выживаемости больных с метастазами меланомы в головной мозг, то общая выживаемость составляет, порядка 4-5 месяцев (рис. 1).

Как часто происходит метастазирование меланомы в головной мозг?

При меланоме риск распространения метастазов в головной мозг самый высокий среди наиболее распространенных онкологических заболеваний.  Данные появления метастазов в головном мозге среди заболевших:

• у 55-75% пациентов появятся в ходе заболевания;

• у 6-43% пациентов при постановке диагноза меланома IV стадии уже есть метастазы в головном мозге;
• у 1/3 пациентов с меланомой при обнаружении метастазов в головном мозге присутствуют неврологические симптомы;

Наиболее часто метастазы меланомы в головной мозг проявляются кровоизлиянием в опухоль, и клинически проявляется инсультоподобным состоянием. К особенностям внутримозговых метастазов меланомы относится их склонность к образованию множественных очагов, гематогенное метастазирование (рис. 2). Меланома является опухолью, которая слабо чувствительна к ионизирующему облучению.

Как лечить пациентов?

Для определения тактики лечения проводится диагностика состояния головного мозга. Пациенту проводится магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастным усилением. Только так можно увидеть истинную распространенность процесса в головном мозге (рис.3).

Методы локального контроля:

– Хирургическое лечение. Показано при наличии перифокального отека с масс-эффектом, стремительного нарастания неврологической симптоматики, наличии кровоизлияния в опухоль, необходимости гистологической верификации и размерах очага более 3 см.

– Лучевая терапия и радиохирургия. Показано в случаях с множественного поражения головного мозга.

При этом, данные критерии не являются абсолютными и выбор тактики определяется в каждом клиническом случае отдельно. И всегда должен рассматриваться вопрос системной терапии.

В последние годы в практику лечения метастатической меланомы вошли новые классы препаратов – BRAF и MEK ингибиторы, группы таргетных препаратов, а также ингибиторы контрольных точек анти-CTLA-4 и анти-PD-1/PD-L1. Препараты направлены на активацию иммунной системы и собственных защитных сил организма больного. Непосредственной противоопухолевой активностью обладают активированные цитотоксические Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухолевую ткань и вызывают ее гибель.

Проведенные исследования демонстрируют, что применение современных таргетных препаратов позволяет достигнуть объективных ответов на терапию в лечении метастатической меланомы. Опыт из практики показывает, что пациенты с прогрессирующей меланомой в головной мозг, подлежат лечению, и их выживаемость измеряется годами при правильном подборе современной терапии.

Случай из практики

У пациентки, старше 60 лет, в 2006 году была выявлена меланома кожи спины IIА стадии, проведено хирургическое лечение и далее 1 год терапии интерфероном. Спустя 7 лет, у пациентки было отмечено прогрессирование заболевания – метастазы меланомы в кожу и лимфоузлы. Проведено их хирургическое удаление, спустя месяц появились новые метастазы и тогда была назначена таргетная терапия BRAF-ингибитором. Спустя 4 месяца все очаги метастазы исчезли. Это был 2015 год, тогда только входила в практику терапия BRAF-ингибиторами. И терапия была отменена, что по современным данным делать было категорически нельзя. Что привело к закономерному результату – прогрессированию заболевания спустя 4 месяца, которое проявилось метастазами в головной мозг. Было предложено нейрохирургическое и радиотерапевтическое лечение, от которого пациентка отказалась, далее пациентка вновь получала таргетную терапию BRAF-ингибитором до апреля 2016 года, удалось добиться частичного уменьшения размеров опухолей.

Дальнейший перерыв в 3 месяца привел к прогрессированию заболевания – продолженный рост метастазов в головном мозге и появление новых метастазов в магистральных сосудах между головой и сердцем. Было предложено нейрохирургическое лечение, от которого пациентка отказалась. Тогда её было повторно предложено проведение стереотаксической лучевой терапии.

Она была проведена в сентябре 2016 года и также была возобновлена таргетная терапия BRAF-ингибитором. На фоне лечения у пациентки отмечалась стабилизация заболевания до июля 2018 года. Тогда был отмечен продолженный рост метастазов в головном мозге, появление метастазов в лимфоузлах подмышечной области. Пациентке назначена иммунотерапия ингибитором анти-PD-1, которую она получает с июля 2018 года по настоящее время. За время лечения достигнуто уменьшение размеров опухолевых очагов, что подтверждено контрольными МРТ головного мозга с контрастным усилением и ПЭТ/КТ всего тела с 18-ФДГ, один из контролей приведен на рисунке 4.

Таким образом, не смотря на статистические данные, удалось достичь длительной выживаемости пациентки, поэтапным применением современных методов лечения.

Заключение

1. Пациенты с метастазами меланомы в головной мозг в большинстве случаев подлежат лечению.
2. Выбор тактики лечения зависит от распространенности метастазов в головном мозге и общего состояния пациента.
3. Симптомные метастазы/метастазы с кровоизлиянием/диаметром более 30 мм, на первом этапе подлежат нейрохирургическому лечению.
4. Единичные/бессимптомные/до 30 мм в диаметре – на первом этапе подлежат стереотаксической радиохирургии.
5. Последующие этапы лечения/множественные метастазы – подлежат лекарственному лечению.

Выводы

Пациенты с метастазами в головной мозг – группа пациентов с плохим клиническим прогнозом и небольшой продолжительностью жизни. Внедрение в клиническую практику новых современных методов лечения может помочь улучшить выживаемость этих больных. Накопление клинического опыта будет способствовать оптимизации подходов в комбинированном лечении метастазов меланомы в головной мозг.