Меланома и меланотан 2

Меланотан 2 (Melanotan II, Melatonan, MT-II, “Barbie drug” [сленг]) является синтетическим аналогом пептидного α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH или α-меланотропина). α-MSH представляет собой тридекапептид (см. Рис 1), который синтезируется и секретируется гипофизом позвоночных. Он стимулирует пигмент-продуцирующие клетки (меланофоры или меланоциты) синтезировать меланин и является наиболее важным из меланоцит-стимулирующих гормонов (MSHs). Меланогенез у млекопитающих, включая человека, обуславливает пигментацию волос и кожи. Он также играет роль в пищевом поведении, энергетическом гомеостазе, сексуальной активности и защите от ишемии и реперфузионного повреждения. α-MSH является неселективным полным агонистом меланокортиновых рецепторов MC1, MC3, MC4 и MC5, за исключением MC2. Активация рецептора MC1 ответственна за пигментацию, тогда как регуляция аппетита, метаболизма и сексуального поведения опосредуется рецепторами MC3 и MC4.

После выделения и определения первичной структуры α-MSH в 1950-х годах, многие исследователи задались целью синтеза этого пептида, поскольку работы начала 1960-х годов показали, что введение α-MSH вызывало у крыс сексуальное возбуждение. В 1980 году группа Сойера (Sawyer) и Хруби (Hruby) впервые синтезировала более активное производное α-MSH, применение которого вызывает эффект загара на коже без воздействия солнечного света, в связи с чем данный пептид был назван «мелано-загар» (англ. “melano-tan”, melanotan-I). Препарат обладает длительной активностью in vitro и in vivo. Дальнейшие модификации структуры привели к появлению в 1989 году нового, меньшего по размеру гептапептида массой 1024.18 Da, который оказался чрезвычайно активным – в 90–100 раз сильнее относительно α-MSH. Этот циклический аналог, содержащий в своей структуре лактамный цикл между позициями 5 и 10, был назван «меланотан 2» (Рис. 1). Благодаря наличию лактамного цикла, меланотан 2 менее полярен по сравнению с линейным гомологом и другими аналогами α-MSH. Следовательно, молекула является более липофильной и может поглощаться непарентерально лучше, чем другие более полярные меланотропины.

Рисунок 1. Сравнение аминокислотных последовательностей α-MSH, меланотана 1 и меланотана 2. Структура меланотана 2.

Меланотан 2, будучи аналогом α-MSH, действует как неселективный агонист меланокортиновых рецепторов MC1, MC3, MC4, MC5. Считается, что меланогенез вызывается активацией рецептора MC1, тогда как его клинически подтвержденные сексуальные эффекты связаны со способностью активировать рецептор MC4 (возможно, также может быть задействован и рецептор MC3,). Побочные эффекты включают приливы крови, тошноту, рвоту, растяжение, зевание и потерю аппетита (последнее связано с активацией MC4). Эрекция и усиление сексуального влечения вызывается через его связывание с MС3 в центральной нервной системе. В отличие от ингибитора фосфодиэстеразы – силденафила, который вызывает эрекцию действуя на периферийном уровне, меланотан 2 не требует сексуальной стимуляции и его эффект более стоек. Увеличение меланогенеза стимулирует выработку различных ферментов, в том числе тирозиназы, которая катализирует запуск биосинтеза меланина и, возможно, усиливает меланоцитарную пролиферацию.

Снижение аппетита под действием меланотана 2 происходит из-за связывая с рецептором MС4 на центральном и MС2 – на периферийном уровне. Считают, что он может также оказывать влияние на липолиз путем связывания с рецептором MC5. Благодаря значительному действию на ЦНС, меланотан 2 влияет на обучение, внимание и психомоторную координацию, а также на сексуальное и пищевое поведение. Интересно, что на мышах меланотан 2 проявил себя как эффективный агент для терапии аутизм-подобного нарушения, что связано со стимуляцией выработки окситоцина.

Наиболее важным действием меланотана 2 является меланогенез, поскольку увеличение содержания меланина в эпидермисе является основным фотозащитным ответом кожи против острого и хронического повреждения ультрафиолетом и высокочастотным видимым светом. Меланин это довольно широкий термин для группы природных пигментов, которые вырабатываются в специализированных клетках – меланоцитах. Существует три основных типа меланина: эумеланин, феомеланин и нейромеланин. Наиболее распространенным типом является эумеланин, делящийся на два подтипа – коричневый и черный эумеланин. Феомеланин в значительной степени отвечает за цвет рыжих волос и пигментных пятен. Нейромеланин содержится в тканях мозга.

Меланин является эффективным поглотителем света; пигмент способен рассеивать более 99,9 % поглощенного ультрафиолетового излучения, защищая клетки кожи от вреда, наносимого УФ-излучением, снижая деплецию фолиевой кислоты и повреждение кожи. Особенно опасны вызываемые ультрафиолетом повреждения ДНК, а именно – мутации генов BRAF V600, INK4A, PTEN, FGFR2, N-RAS и нарушение экспрессии белка-онкосупрессора p53, ведущие к повышенному риску развития злокачественной меланомы (меланоцитарного рака кожи). В развитых странах меланома занимает 5–7 место по частоте встречаемости среди онкозаболеваний. В России в 2017 году​ у 89 тыс. человек были выявлены различные онкологические заболевания кожи, из которых меланомой страдает 11,2 тыс. человек, причем фиксируется до 9 тыс. новых случаев каждый год. Исследования показали более низкую частоту возникновения рака кожи у людей с повышенным уровнем меланина.

Поскольку меланотан 2 проявляет коммерчески-привлекательные свойства (искусственный загар, лечение эректильной дисфункции и лечение ожирения), а также является фотопротектором и обладает потенциальным противораковым действием, проведено, по данным базы PubChem (National Institutes of Health), более 200 биологических испытаний этого препарата. К сожалению, в большинстве случаев исследований на человеке проведены на небольших выборках (3–28 добровольцев), поэтому их сложно рассматривать как статистически достоверные. Рассмотрим результаты некоторых из них.

В 2006 году 27 добровольцев получали меланотан 2 тремя сериями по 10 дней в форме подкожных инъекции в дозировке 0,16 мг/кг/сутки против плацебо. Это исследование было первым по изучению эффекта меланотана 2 на людей с вариантным генотипом Mc1r – светлой кожей и повышенным риском солнечного ожога и рака кожи. Было установлено, что меланотан 2 увеличивает синтез меланина у людей с типом кожи наиболее нуждающимся в фотозащите, но на основе полученных данных нельзя сделать выводы о долгосрочном воздействии. Стоит заметить, что по более ранним данным, дозировка в 0,1 мг/кг (ежедневно, две недели) уже является активной. В доклинических (на крысах и свиньях) и клинических испытаниях (фазы I и II) меланотан 2 показал себя нетоксичным в дозах 0,4–0,5 мг/кг/день, не канцерогенным, вызывал потемнение кожи, защищающее от солнечных ожогов. Известны случаи появления гиперпигментации, эруптивных или дисплазийных невусов, меланомы и других серьезных последствий у потребителей неофициально приобретенного меланотана 2, но ни в одном из них нет подтверждения, что вводимый препарат действительно являлся меланотаном 2, также неизвестны его производители. Лишь на единичных примерах описано совпадение применения меланотана 2 и возникновения меланомы, трактуемое как случайное. Проводя аналогию с природным α-MSH, с одной стороны, исследования доказали, что вещество является онкосупрессором, но, с другой стороны, на клетках меланомы выявлен его проинвазивный эффект.

Испытания на кроликах показали, что меланотан 2 значительно повышал кавернозное давление при нейрональном высвобождении NO. Первое детальное исследование на человеке, доказавшее влияния меланотана 2 на сексуальную функцию проведено в 2000 году. Препарат был назначен 20 мужчинам с эректильной дисфункцией как психогенного, так и органического происхождения; измерена жесткость полового члена, субъективный уровень сексуального влечения и побочные эффекты. В результате, 17 из 20 мужчин испытали эрекцию. Наблюдаемые побочные эффекты включали тошноту и зевание. Несколько ранее, в 1998 году, было установлено, что дозировка 0,025 мг/кг вызывает эрекцию продолжительностью 1–5 часов с приемлемыми побочными эффектами. Действие является дозозависимым. Отметим, что описан клинический случай введения высокой дозы препарата (10 мг), приведший к восьмичасовой болезненной эрекции (приапизму), наряду с тошнотой и рвотой. Позже было обнаружено, что меланотан 2 улучшает сексуальную функцию (повышает полове влечение и возбуждение гениталий) у женщин. Ряд специалистов полагает, что меланотан 2 может найти применение в животноводстве, например, среди заводчиков домашних животных (свиней, лошадей, КРС, собак, кошек и т. д.), а также может быть использован для улучшения сексуальной активности экзотических животных или животных, находящихся на грани вымирания, в зоопарках или заповедниках.

На крысах было продемонстрировано, что введение меланотана 2 животным с хроническим перекармливанием снижало частоту приема пищи и вело к снижению веса на 15 ± 3 г по сравнению с контрольной группой. Близкие результаты получены и на мышах, как беспородных, так и нокаутных. Клинических испытаний, направленных на терапию ожирения на человеке, к настоящему времени не проводилось. Эксперименты 2019 года, проведенные на лептин-дефицитных (ob/ob) мышах, являющихся животной моделью ожирения и периферической невропатии при диабете 2-го типа, тщательно исследовали меланокортиновый сигнальный путь контроля пищевого поведения, в котором задействован избыток циркулирующих гормонов, таких как лептин и инсулин, связывающихся с рецепторами, экспрессируемыми на поверхности проопиомеланокортиновых (POMC) нейронов в передней и промежуточной доли гипофиза, и стимулирующих процессинг POMC в зрелый гормон α-MSH. Затем высвобождаемый α-MSH сигнализирует о необходимости снизить потребление пищи путем связывания с рецептором меланокортина-4 (MC4R). В «голодном состоянии» активность нейропептидов AgRP и Y (NPY) увеличивается из-за снижения уровня циркулирующего лептина и инсулина и за счет гормона грелина, т.н. «гормона голода», что подталкивает к приему пищи. Открытие и изучение меланокортинового сигнального пути ведет к использованию агонистов меланокортина для лечения ожирения, вызванного генетическими нарушениями, причем в качестве фармакологической мишени рассматривается рецептор MC4R. Значимость поиска новых средств для борьбы с ожирением, которое является одной из главных предотвратимых причин смерти, подтверждается статистическими данными. Так, в 2016 году в мире более 650 млн. взрослых и 124 млн. детей/подростков в возрасте от 5 до 19 лет страдали ожирением, что составляет 13 % и 7 % каждой популяции, соответственно. В России на 2017 год насчитывалось 2 млн. человек с диагностированным ожирением.

Помимо перечисленных выше эффектов, меланотан 2 оказывает противовоспалительное и вазоактивное действие в эндотелиальных клетках и в экспериментах на модели атеросклероза у крыс. Вазопротекторное действие связано с увеличением доступности NO, а противовоспалительное – с вызываемой препаратом поляризацией макрофагов в фенотип M2. Также, на мышиной модели показано снижение тяги к неумеренному потреблению алкоголя при комбинации меланотана 2 (0,26 мг/кг) с налтрексоном; эффективность последнего повышается в 7,6 раза.

Современные представления об эстетических идеалах подпитывают популярность и распространение препаратов для улучшения внешнего вида. Загорелая кожа ассоциируется с красотой, успехом и здоровьем, при этом стремление избегать воздействия ультрафиолета, вызывающего преждевременное старение и канцерогенез, склоняет потребителей в сторону использования средств для получения искусственного загара. Синтетические аналоги α-MSH, включая меланотан 2, не запрещены к применению и зачастую доступны через нерегулируемые онлайн магазины. Однако вызывает озабоченность, что эти продукты (обычно вводимые инъекционно) продаются нерегулируемо, без рецепта, могут содержать неизвестные токсичные примеси, быть нестерильными или являться подделкой. Кроме того, неизвестно реальное содержание активного вещества в таких препаратах. К примеру, в 2015 году эксперты закупили 73 образца продукта в 4 интернет-магазинах. Образцы от двух из четырех поставщиков содержали значительные количества примесей, причем масса меланотана 2 в них была на 2–6 мг меньше, чем заявленные 10 мг. Подавляющее большинство случаев тяжелых побочных эффектов были связаны именно с введением  нелегального препарата.

Несмотря на множество исследований, к настоящему времени истинный биологический потенциал меланотана 2 пока остается неизвестным. Результаты, продемонстрированные на животных моделях, выглядят обнадеживающе. Очевидно, что данный препарат требует дальнейших тщательных исследований, особенно в плане его противораковой активности и возможности лечения ожирения.

Melanotan-2 (10 mg)