Генетическая предрасположенность к меланоме
Сегодня в +Маме вы узнаете мнение эксперта, выступившего на VIII Межрегиональном форуме дерматовенерологов и косметологов в Москве.
Эксперт: к.м.н., ведущий научный сотрудник Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Анна Миченко.
Меланома – это вид злокачественной опухоли. Она способна развиваться из пигментных клеток, в которых находится мелатонин — красящее (пигментное) вещество.
Какой может быть злокачественная меланома?
Специалисты выделяют 4 формы:
- поверхностно-распространяющаяся: похожа на пигментное пятно (коричневое или черное), которое немного выступает над поверхностью кожи;
- узловая: признаки меланомы — темно-синий (черный) «узел» или толстая бляшка, которая выступает на коже;
- акрально-лентигинозная: у такой меланомы неровные края и темный цвет, она чаще всего образуется на конечностях — ладонях, пальцах, под ногтями рук, на подошвах ног;
- злокачественное лентиго: встречается редко, в основном — у пожилых людей, имеет светло-коричневый цвет, ее часто путают с веснушками.
Меланома может метастазировать (распространяться) по кровеносным сосудам, а метастазы меланомы способны проникать в самые различные органы — кости, печень, головной мозг, легкие, лимфатические узлы.
Кто в группе риска?
Как отмечают специалисты Национальной всеобщей онкологической сети, чаще всего меланомой заболевают мужчины после 50-ти и молодые женщины: прежде всего те, у кого на коже имеются атипичные невусы (родинки). Чем их больше — тем выше риск заболевания.
Атипичными считают невусы:
- с нечетко очерченной границей и неровным контуром;
- более 5 мм в размере;
- с разной окраской поверхности;
- вокруг которых имеется покраснение кожи.
Кроме того, в группе повышенного риска находятся:
- те, кто многократно получал сильные солнечные ожоги (с волдырями), особенно — в возрасте от 15 до 20 лет;
- те, кто любят часами пребывать на пляже без защиты и обычно сильно сгорают;
- люди, перенесшие раковые и предраковые кожные заболевания — базалиому, актинический кератоз, плоскоклеточный рак кожи. У них повреждена ДНК меланоцитов — и значит, клетки способны мутировать и перерождаться в меланому;
- пациенты, принимающие глюкокортикоидные гормоны — препараты, подавляющие иммунитет. Обычно их назначают после трансплантации органов, чтобы они не отторгались организмом;
- пациенты, страдающие ВИЧ, гепатитом В и С;
- пациенты с пигментной ксеродермой (наследственным заболеванием кожи);
- люди с генетической предрасположенностью: ее определяет генетический анализ, в котором установлены мутации в генах CDKN2A, CDK4, MC1R. Обычно генетическая предрасположенность встречается среди кровных родственников первой линии. Также эти мутации могут указывать на возможное развитие рака поджелудочной железы;
- любители солярия. Клинически доказано: если за определенный промежуток жизни провести в солярии 50 часов, то риск меланомы может быть увеличен в 3 раза;
- жители гор и южных регионов;
- работающие под открытым солнцем — в полях, на стройке, на дорогах и т.д. Им необходимо пользоваться солнцезащитными кремами и спецодеждой.
Также пациентам из «группы риска» следует знать, что рак кожи может приходить не один, а вместе с другими своими «сородичами»: одна опухоль может «притягивать» другую, в том числе и меланому.
Когда же меланома является наследственным заболеванием, обусловленным изменениями в генах?
Комментарий эксперта:
Это происходит в 5-14% случаев. Герминативные мутации (мутации в половых клетках) происходят в генах, предрасполагающих к развитию меланомы. К таким генам следует, прежде всего, отнести СDK4 и СDKN2A. Кроме того, к «группе риска» следует отнести людей со светлой кожей, рыже-желтыми волосами и сине-серой радужкой — так называемый 1-й фототип. Их кожа содержит много пигмента феомеланина, который слабо ее защищает от солнца (хорошими защитными свойствами обладает пигмент эумеланин, которого у них недостаточно). Эти люди быстро получают солнечные ожоги, если не пользуются солнцезащитным кремом. Также у них существует повышенный риск УФ-индуцированной меланомы и наследственной ретинобластомы: риск развития односторонней и двусторонней ретинобластомы в первые три года жизни у них составляет 90%, а риск развития меланомы повышен в 80 раз по сравнению с общей популяцией. При этом также повышен риск развития других злокачественных опухолей — легких, мочевого пузыря, саркомы. Этим пациентам необходимо ограничивать контакт со всеми внешними канцерогенами, воздействием УФ и радиационным излучением.
Что делать, если вы обнаружили себя в списке «группы риска»?
- отнестись к этому спокойно, ведь риск — это не всегда 100%-я реальность. Если вы будете соблюдать правила профилактики, меланома может и не развиться;
- не находитесь на открытом солнце в период с 10 до 16 часов. До и после этого времени используйте солнцезащитный крем SPF-50 для всех открытых участков кожи. Никогда не посещайте солярий;
- если вам удалили любые образования кожи, обязательно настаивайте на проведении гистологического исследования;
- регулярно (хотя бы раз в полгода) обязательно осматривайте самостоятельно свои кожные покровы;
- всегда помните о диагностике меланомы; ежегодно посещайте онколога и проходите дерматоскопию (детальное обследование новообразований кожи) и осмотр всего кожного покрова.
Комментарий эксперта:
В настоящее время разрабатываются мультигенные диагностические панели. Ведь недостаточно проводить исследование только на один ген CDKN2A, поскольку известны и другие гены, ассоциированные с развитием меланомы. Мультигенные исследования необходимы в семьях, где родственники имеют опухоли, подозрительные на синдромы с меланомой как второстепенным проявлением. К примеру, это могут быть семьи, в которых у родственников первой или второй линии родства имеются две меланомы, рак молочной железы в возрасте 51 года и рак простаты в возрасте 42 лет.
Меланома: лечение
Обычно для лечения меланомы проводится комбинация разных видов терапии. Сюда может входить радиотерапия, химиопрепараты, таргетная терапия, хирургическая операция. Однако наибольшей эффективностью обладает иммунотерапия меланомы.
Современная онкология стремительно развивается в поиске новых решений терапии, в частности — в этом году была вручена Нобелевская премия за разработки в области лечения рака путем активации иммунного ответа.
Иммунтерапия способна вносить коррективы в иммунитет и в результате останавливать растущую опухоль и не давать развиваться рецидивам.
К примеру, применение препаратов интерферона-альфа обычно назначается после удаления основной опухоли, чтобы не дать распространиться метастазам. Интерферон останавливает деление злокачественных клеток и не дает здоровым тканям стать частью опухоли. Также интерферон способствует активации клеток иммунитета — макрофагов (которые уничтожают токсичные клетки) и Т-лимфоцитов (активируют клеточный и гуморальный иммунитет). Интерферон-альфа эффективен на 1 и 2 стадиях меланомы. Как правило, онколог начинает лечение с больших дозировок, постепенно снижая их до поддерживающей терапии. Клинические исследования показывают, что от эпителиоидноой меланомы пациент может полностью избавиться, благодаря препаратам на основе интерферона.
Другой препарат иммунотерапии — Интерлейкин-2 — зарекомендовал себя эффективным на всех стадиях, включая 4-ю стадию меланомы. Препарат помогает организму вырабатывать клетки-киллеры, которые распознают и убивают злокачественные агенты. В результате опухоль прекращает давать метастазы и постепенно уменьшается.
Источник
Ко Дню диагностики меланомы исследователи Genotek подготовили рекомендации по профилактике рака кожи для людей с наследственной предрасположенностью по результатам ДНК-теста.Меланома — это злокачественная опухоль кожи, которая очень быстро дает метастазы и способна привести к летальному исходу буквально за несколько месяцев.
Ученые проанализировали результаты ДНК-тестов своих клиентов и составили рекомендации по выбору средств защиты от солнца на основе генетических данных, влияющих на развитие меланомы. Исследователи изучили результаты ДНК-тестов 1470 своих клиентов и установили, что 1,5% (22 человека) из них имеют генетический маркер rs17119461, в несколько раз повышающий риск возникновения мультифакторной формы меланомы.
Данные были получены в ходе ДНК-анализа методом генотипирования. В исследовании приняли участие мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет, проживающие на территории России и стран ближнего зарубежья. Эксперты изучили частоту встречаемости мутаций в 16 генах, связанных с развитием мультифакторной формы меланомы. Среди исследованных полиморфизмов был rs910873 (ген PIGU), который повышает риск развития меланомы в 1,7 раза, а также rs258322 (ген CDK10), повышающий вероятность возникновения меланомы в 2 раза по сравнению со среднестатистическими показателями.
Основной рекомендацией врачей медико-генетического центра Genotek является правильный выбор солнцезащитного средства. В состав такой косметики должны входить активные компоненты, блокирующие действие УФ-лучей. Список веществ, прошедших клинические испытания и допущенных к использованию как безопасные и эффективные:
- авобензон;
- оксибензон;
- мексорил (Mexoril SX);
- оксид титана;
- оксид цинка.
Тощакова Е.П., врач общей практики Genotek:
“Выделены группы повышенного риска для заболевания меланомой и другими видами рака кожи. Cогласно фенотипическим признакам (цвет кожи, глаз, волос) люди делятся на 6 типов; люди с 1 и 2 типом кожи (светловолосые, рыжие, с голубыми или светло-карими глазами, белой не загорающей кожей) более подвержены этим заболеваниям. Необходимый элемент в патологической цепи, запускающей злокачественные изменения клеток кожи – повреждение ультрафиолетовым излучением. Для людей с 1 и 2 типами кожи защитные средства рекомендуются с высоким SPF фактором: максимальная маркировка, принятая в настоящее время – SPF 50+”.
Список профилактических рекомендаций для людей с генетической предрасположенностью к меланоме:
Высокий фактор SPF. При отсутствии генетической предрасположенности рекомендован уровень 10-15 SPF при кратковременном нахождении на солнце, до 25 SPF — при долгосрочном. При выявленной генетической предрасположенности к меланоме – не ниже 30 SPF при кратковременном нахождении на солнце и не ниже 50 SPF – при активном.
При выявленной генетической предрасположенности к раку кожи необходимо наносить средство защиты от солнца на все открытые участки тела, в том числе уши, кисти, стопы.
1. Наносить средство защиты от солнца необходимо каждые 2-3 часа.
2. При купании в воде необходимо использовать специальные водостойкие средства защиты от солнца, но и их необходимо наносить повторно сразу после нахождения в воде.
3. Не следует находиться на солнце с 10:00 до 16:00.
4. Не следует посещать солярий.
5. Необходимо регулярно посещать дерматолога — 1-2 раз в год. Также рекомендуется отслеживать состояние родинок и пигментных пятен на коже. При появлении новых образований, а также при изменениях цвета и формы существующих родинок нужно незамедлительно обращаться к врачу-дерматологу.
Узнать собственную генетическую предрасположенность к меланоме и другим заболеваниям кожи можно с помощью ДНК-теста “Здоровье и долголетие”, который расскажет о рисках возникновения 149 заболеваний, относящихся к 15 системам органов. На основе результатов генетического анализа можно составить персонализированную программу профилактики и избежать проблем со здоровьем.
Ежегодно в России диагностируется до 9000 новых случаев заболевания меланомой, являющейся наиболее распространенной злокачественной опухолью, которая быстро дает метастазы. 40 % заболевших меланомой кожи не удается спасти из-за позднего обнаружения, в то время как при ранней диагностике меланома излечима в 90 % случаев. Среди факторов, способствующих ежегодному росту заболеваемости, — ухудшение экологической ситуации и увеличение проницаемости атмосферы для вредных УФ-лучей, мода на загар и, как следствие, длительное пребывание на солнце без солнцезащитных средств или использование средств с низким фактором защиты от солнца, а также активное посещение солярия.
Освещение рекомендаций и статистических данных о частотах встречаемости генетических маркеров, связанных с меланомой, в российской популяции приурочено ко Дню диагностики меланомы в России – 22 мая. В 100 городах России будет проводится бесплатное консультирование пациентов, желающих пройти диагностику и получить рекомендации по профилактике меланомы.
Загрузка статьи…
Источник
Меланома кожи (МКБ-10: С43) — разновидность злокачественной опухоли, которая начинается в пигментных клетках (меланоцитах), вырабатывающих пигмент меланин. Злокачественное новообразование имеет неправильную форму и разнородность в окраске, может развиться на месте уже существующей родинки или на обычной коже. В настоящее время на меланому кожи приходится от 1 до 4% всех онкологических заболеваний в мире [11]. Этот тип рака — наиболее опасное злокачественное новообразование кожи человека с высоким риском метастазирования и рецидивов. Одни из самых распространенных причин заболевания — воздействие кратковременного, но интенсивного ультрафиолетового света (солярии, “пляжные” загары без SPF защиты) и генетическая предрасположенность.
При меланоме поверхности кожи доминируют мутации в генах BRAF (50%) и NRAS (20%). Мутации гена KIT выявляют в 20–30 % случаев меланомы акральной (на подошвах, ладонях либо под ногтем) или мукозальной (на слизистой) локализации, а также при меланоме, возникшей в результате ультрафиолетового повреждения кожи [1, 6].
Несмотря на широкую распространенность заболевания, при своевременной профилактике, ранней диагностике и вовремя назначенной индивидуальной терапии оно излечимо в 90% случаев [14].
Первое упоминание о меланоме (с греч. melas — мрак, черный и oma — опухоль) встречается в работах Гиппократа и датируется V в. до н. э. Впервые прооперировал пациента с меланомой шотландский хирург Джон Хантер (John Hunter) в 1787 г., при этом не зная сущности болезни. Лишь в 1807 г. меланому выделили в отдельную группу заболеваний, а 1838 г. утвердился термин «меланома». Причины заболевания активно начали исследовать в середине XX в. Так, Генри Ланкастер (Henry Lancaster) в 1956 г. установил связь между меланомой и ультрафиолетовым излучением (солнечным светом). В 1965 г. Роджер Такингтон (Roger Tarkington) обнаружил ген меланомы [3].
Распространенность и тип наследования
По статистике ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется в среднем 132 000 случаев меланомы. Самому большому риску заболеваемости меланомой кожи подвержены жители Австралии и Новой Зеландии. Это связывают с расположением стран вблизи экватора, тонким озоновым слоем над ними и светлым типом кожи у населения [17]. При этом 5-летняя выживаемость больных меланомой в Австралии и Новой Зеландии очень высока (85%), как и в США (88%). В Европе этот показатель ниже (70–75%). В развивающихся же странах он равен примерно 50% [18].
Как следует из ежегодных статистических данных Министерства здравоохранения РФ, рак кожи был самым частым онкологическим заболеванием в стране в 2014–2017 гг. В 2017 г. было зарегистрировано более 89 тыс. случаев онкологических заболеваний кожи: 11,2 тыс. из них приходятся на меланому, 78 тыс. — на другие новообразования [12].
В 5–14% случаев меланома кожи является наследственным заболеванием и может быть связана с мутациями в генах предрасположенности [9]. Риск возникновения меланомы повышен в 8 раз в семьях, члены которых страдали этим заболеванием. Так, с риском развития семейной меланомы ассоциированы гены CDKN2A и CDK4. Мутации гена CDKN2A обнаруживают в 20–40 % случаев семейной формы заболевания [10].
Наследственные онкологические синдромы, на фоне которых развивается меланома кожи, передаются аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным путем в зависимости от мутантных генов. Доминантное наследование характерно для генов CDKN2A (9p21), CMM1 (1p36), CDK4 (12q14), TP53 (17p13.1), RB1 (13q14), PAX3 (2q36.1), PTEN (10q23), BRCA1 (17q21) и BRCA2 (13q12.3). Рецессивный путь наследования типичен для генов группы XP (XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4, ERCC5) и WRN (8p12–p11.2) [16].
Меланома может развиваться как на фоне уже существующей родинки, так и на неизмененной коже (30–70%). Выделяют пять признаков злокачественной трансформации пигментных образований кожи (метод ABCDE):
- A (asymmetry) — асимметричная форма образования;
- B (borders) — неправильные, нечеткие очертания (границы);
- C (color) — разнородная окраска;
- D (diameter) — диаметр образования, превышающий 6 мм;
- E (evolution) — эволюция/развитие (изменения, происходящие в пигментном образовании); этот признак наиболее специфичный [13].
Какие родинки на теле представляют опасность и должны быть удалены, может сказать врач-дерматолог. Поэтому целесообразно обращаться к нему для профилактики меланомы кожи.
При подозрении на меланому кожи пациенту проводят физикальный осмотр с исследованием кожных покровов, рентгенографию грудной клетки (флюорография недопустима), УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Существуют и дополнительные методы диагностики, которые назначают, если есть показания. К таким методам относят, например, молекулярный или биологический статус опухоли (гистологический анализ, генетический анализ на мутации генов BRAF, NRAS, KIT и т. д.). Ценным диагностическим иммуногистохимическим маркером для обнаружения метастатической меланомы, негативной по другим маркерам, являются мутации гена MITF в половых клетках [6].
Важнейшим условием эффективного лечения меланомы кожи является ранняя диагностика. С целью профилактики и раннего выявления злокачественных новообразований кожи с 2007 г. под эгидой Национального Альянса дерматологов и косметологов России ежегодно проводится День диагностики меланомы. За 11 лет существования проекта в России обследование прошли 113,8 тыс. человек, у 1684 из них было выявлено подозрение на меланому [14].
Методы лечения варьируются в зависимости от стадии и глубины проникновения, генетического фона меланомы кожи. Классическими методами можно назвать иссечение опухоли (хирургическая операция), химиотерапию, лучевую терапию [13].
Одними из многообещающих методов лечения являются иммунотерапия и таргетная терапия. Иммунотерапия способствует ингибированию контрольных точек иммунного ответа, которые склонны поддерживать развитие опухоли. Это, например, перепрограммированные макрофаги (опухоль-ассоциированные иммунные клетки), которые вместо борьбы с опухолью способствуют улучшению ее питания и путей распространения.
При наличии мутации в гене BRAF V600 рекомендуется назначение комбинации ингибитора BRAF с ингибитором MEK [15]. Использование этих препаратов позволяет блокировать патологически активированный сигнальный путь, который запускается мутацией BRAF V600, и таким образом тормозить развитие опухоли. BRAF ингибиторы не используются в тех случаях, когда мутация BRAF не обнаружена или ее статус не определен. Следует подчеркнуть, что ингибиторы BRAF и MEK зарегистрированы к применению только для терапии метастатической формы меланомы [1]. При мутации в гене KIT по решению врачебной комиссии возможно назначение ингибиторов данного онкогена.
Ранняя диагностика и своевременное лечение с использованием различных методов, а также индивидуальный подход с анализом молекулярно-генетического статуса опухоли способствуют положительному прогнозу. Так, по статистике, у пациентов с меланомой кожи на первой стадии пятилетняя выживаемость составляет 92–97%.
На развитие меланомы кожи влияют онкогены (стимулируют опухоль) и гены-супрессоры (функционально противоположны онкогенам), входящие в состав разных сигнальных путей. В 75% случаев наблюдается чрезмерная активность сигнального пути RAS–MAPK, который регулирует деление и специализацию клеток [4]. Также повышается активность сигнального пути PI3K–AKT–mTOR, отвечающего за уход клетки от апоптоза (запрограммированной смерти), ее деление и метаболизм [5, 6].
В гиперактивации сигнального пути RAS-MAPK участвует продукт мутантного гена BRAF, который поддерживает выживаемость опухоли и ее антиапоптотические свойства. Усиление метастазирования связывают с мутациями в кодоне 600 (V600E) BRAF [7]. Существует отдельный класс продуктов гена BRAF, которые, соединяясь с другими белками, образуют “белки-химеры”, понижающие чувствительность меланомы к ингибиторам BRAF. Этот процесс — результат хромосомных транслокаций (обмен между участками хромосом), содержащих ген BRAF.
Вторым по распространенности мутантным геном, задействованным при меланоме кожи, является NRAS [6]. Кодируемый геном NRAS белок участвует в передаче внешних сигналов внутрь клетки, активируя некоторые сигнальные пути, он управляет клеточным делением. К гиперактивности белка приводят мутации в кодоне 61 экзона 3 (Q61K и Q61R) [6, 8].
Помимо распространенных мутантных генов при меланоме встречаются гены, которые имеют низкую частоту мутаций (ген p53) или не встречаются одновременно с мутациями NRAS и BRAF (ген KIT, который может выступать как «за», так и «против» кожных новообразований) [6]. В ряде генов (PPP6C, RAC1, SNX31, TACC1 и STK19), участвующих в RAS- и PI3K-сигнальных путях, мутации индуцируются УФ-излучением. Такие гены были обнаружены с помощью полноэкзомного секвенирования. Выявление генов, мутации которых участвуют в механизме образования злокачественных опухолей кожи, помогает находить новые мишени для таргетной терапии меланомы.
Гены BRAF (V600), NRAS (Q61K и Q61R), C-KIT, CDKN2A, CDK4, CMM1, TP53, RB1, PAX3, PTEN, BRCA1, BRCA2, XP (XPA, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4, ERCC5), WRN.
- “Мутация гена BRAF при меланоме” / Официальный сайт программы RUSSCO: https://www.cancergenome.ru/mutations/BRAF/melanoma/
- Клинические рекомендации “Меланома кожи” научного совета Министерства здравоохранения РФ, 2017. https://oncology-association.ru/files/clinicalguidelinesadults/melanomakozhi.pdf
- Smith Y. Melanoma History / News Medical Life-Sciences, Aug 23, 2018. https://www.news-medical.net/health/Melanoma-History.aspx
- Miller A. J., Mihm M. C. Melanoma. N Engl J Med 2006;355(1):51–65
- Stahl J. M., Cheung M., Sharma A. et al. Loss of PTEN promotes tumor development in malignant melanoma. Cancer Res 2003;63(11):2881–90
- Мазуренко Н. Н. “Генетические особенности и маркеры меланомы кожи” / “Успехи молекулярной онкологии”, 2014; 2: 26-35
- Wan P. T., Garnett M. J., Roe S. M. et al. Mechanism of activation of the RAF–ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;16(6):855–67
- Fedorenko I. V., Gibney G. T., Keiran S. M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene 2013;32(25):3009–18
- Goldstein A. M., Tucker M. A. Genetic epidemiology of cutaneous melanoma. Arch Dermatol 2001;137(11):1493–6
- Hayward N. K. Genetics of melanoma predisposition. Oncogene 2003;22(20):3053–62
- Жокина Н. Ю. , Люцко В. В. “Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости меланомой кожи в России и за рубежом / “Геронтология”, электронный научный журнал: https://gerontology.esrae.ru/4-31
- “Статистический сборник 2017 год” / минздрав РФ: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god;
- “Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи” / Общероссийский союз общественных объединений “Ассоциация онкологов России”, М. 2014: https://oncology-association.ru/docs/recomend/may2015/21vz-rek.pdf
- Онлайн ресурс, посвященный меланоме кожи в РФ
https://melanomaday.ru/results/ - Строяковский Д. Л., Абрамов М. Е., Демидов Л. В. и др. “Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи” / Российское общество клинической онкологии (RUSSCO), 2018:
https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-15.pdf - Клинико-генетическая гетерогенность меланомы кожи
https://cyberleninka.ru/article/v/kliniko-geneticheskaya-geterogennost-melanomy-kozhi - Melanoma Stats, Facts, and Figures / AIM at Melanoma Foundation: https://www.aimatmelanoma.org/about-melanoma/melanoma-stats-facts-and-figures/
- Злокачественные новообразования кожи (С43-44) / oncology.ru: https://www.oncology.ru/service/organization/krasnodar/012.pdf
Источник